Leptomeningeale Metastasen sind eine relativ seltene, aber schwerwiegende Komplikation bei Krebsarten wie Brustkrebs, Lungenkrebs und Melanom. Am häufigsten bei fortgeschrittenen Krebsarten auftretend, nimmt die Inzidenz der Leptomeningealkrankheit zu, da die Menschen länger mit fortgeschrittenem Krebs leben.
Die leptomeningeale Erkrankung kann auch als karzinomatöse Meningitis oder neoplastische Meningitis bezeichnet werden. Meistens treten bei dieser Komplikation mehrere neurologische Symptome auf, darunter Sehstörungen, Sprachstörungen, Schwäche oder Taubheit einer Körperseite, Gleichgewichtsverlust, Verwirrung oder Anfälle. Die Diagnose wird gewöhnlich mit einer Kombination aus MRT und Lumbalpunktion gestellt. Die Behandlungen können eine Bestrahlung und/oder Chemotherapie direkt in die Rückenmarksflüssigkeit (intrathekale Chemotherapie) sowie systemische Behandlungen für den jeweiligen Krebs umfassen.
Anatomie
Im Gegensatz zur Ausbreitung von Krebs in das Gehirn selbst (Hirnmetastasen) handelt es sich bei leptomeningealen Metastasen um die Ausbreitung von Krebszellen in den Liquor, der das Gehirn und das Rückenmark umspült. Sie entstehen durch die Einnistung von Krebszellen in die Leptomeningen, die beiden innersten Schichten der Hirnhaut, die das Gehirn bedecken und schützen. Krebszellen können frei zwischen diesen Membranen (dem Subarachnoidalraum) im Liquor schwimmen (und somit durch Gehirn und Rückenmark wandern) oder an der Pia mater anhaften. Da der Liquor reich an Nährstoffen und Sauerstoff ist, müssen Krebszellen keine großen Tumore bilden, um lebensfähig zu sein, wie dies in anderen Regionen des Körpers der Fall ist.
Krebsarten, die zu leptomeningealen Metastasen führen können
Die häufigsten Krebsarten, die sich auf die Leptomeningen ausbreiten, sind Brustkrebs, Lungenkrebs (sowohl nicht-kleinzellig als auch kleinzellig) und Melanom. Andere Krebsarten, bei denen diese Metastasen manchmal entstehen, sind der Verdauungstrakt, Nierenzellen (Niere) und Schilddrüse sowie einige Leukämien und Lymphome.
Inzidenz
Die Inzidenz von leptomeningealen Metastasen nimmt zu, vor allem bei Menschen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen (Stadium 4), die mit gezielten Therapien über einen erheblichen Zeitraum kontrolliert werden können (und vor allem bei Menschen, die ein Lungenadenokarzinom mit einer EGFR-Mutation haben).
Symptome
Die Symptome der leptomeningealen Karzinomatose können sehr unterschiedlich sein und umfassen oft zahlreiche neurologische Probleme. Ärzte verwenden den Begriff „multifokale Defizite“, um die Vielfalt der Symptome zu beschreiben, die auftreten können. Zum Beispiel kann eine Person sowohl Symptome einer Enzephalopathie als auch einer Radikulopathie haben (siehe unten).
Zu den Anzeichen und Symptomen dieser Metastasen können gehören:
Radikulopathien
Radikulopathien betreffen die Nervenwurzeln der Spinalnerven – Nervenfasern, die über das Rückenmark mit verschiedenen Körperteilen verbunden sind – und können überall vom Hals (Halswirbelsäule) bis zur unteren Wirbelsäule (Lendenwirbelsäule) auftreten.
Eine Verletzung (z.B. Kompression) der Spinalnervenwurzel führt häufig zu Symptomen in einer anderen Region. Zum Beispiel kann eine Kompression der Nervenwurzel im Nacken zusätzlich zu Nackenschmerzen Schmerzen, Taubheit, Kribbeln und/oder Schwäche in den Armen verursachen. Bei einer Kompression der Spinalnervenwurzel im Lendenwirbelbereich (auch als Ischias bekannt) kann eine Person nicht nur Rückenschmerzen, sondern auch Taubheit und Schwäche in einem oder beiden Beinen verspüren, oft mit einem elektrischen Gefühl, das das Bein hinunterwandert.
Kraniale Nervenlähmungen
Die Beteiligung der Hirnnerven kann Symptome verursachen, die je nach dem oder den betroffenen Hirnnerven variieren. Die vielleicht bekannteste kraniale Nervenlähmung ist die Bell’sche Lähmung, eine Erkrankung, die zu einer Erschlaffung auf einer Seite des Gesichts führt.
Zu den Symptomen, die je nach betroffenem Nerv auftreten können, gehören
- Riechender Nerv: Veränderungen in Geruch und Geschmack
- Sehnerv: Veränderungen des Sehvermögens oder Blindheit
- Okulomotorischer Nerv: Pupille verengt sich nicht bei hellem Licht, Schwierigkeiten beim Bewegen des oberen Augenlids
- Trochlearer Nerv: Doppeltes Sehen
- Nervus trigeminus: Gesichtsschmerz
- Entführt: Doppeltsehen (Lähmung des sechsten Nervs)
- Gesichtsnerv: Schwäche der Gesichtsmuskeln
- Vestibulocochlear: Hörverlust und Schwindel
- Glossopharyngeal: Hörverlust und Schwindel
- Vagus: Schluck- und/oder Sprachschwierigkeiten
- Wirbelsäulenakzessor: Schulterschwäche
- Hypoglossus: Schwierigkeiten beim Sprechen aufgrund von Schwierigkeiten beim Bewegen der Zunge
Enzephalopathie
Enzephalopathie ist ein allgemeiner Begriff, der Entzündung des Gehirns bedeutet, und sie hat viele Ursachen. Das Kardinalsymptom ist ein veränderter Geisteszustand. Dazu können Verwirrung, Persönlichkeitsveränderungen, vermindertes Gedächtnis, Konzentrationsschwäche, Lethargie und, wenn schwerwiegend, Bewusstseinsverlust gehören.
Symptome von erhöhtem intrakranialem Druck
Bei leptomeningealen Metastasen können Blockaden im Liquorfluss zu einem erhöhten intrakraniellen Druck führen. Zu den Symptomen können Kopfschmerzen, Erbrechen (oft ohne Übelkeit), Verhaltensänderungen, Lethargie und Bewusstseinsverlust gehören. Je nach Lokalisation der Blockade können auch andere neurologische Symptome auftreten.
Schlaganfall-Symptome
Krebszellen im Liquor können auch eine Obstruktion oder Kompression der Blutgefässe des Gehirns verursachen, was zu einem Schlaganfall führen kann. Die Symptome hängen von dem jeweils betroffenen Teil des Gehirns ab und können Sehstörungen, Sprachstörungen, Gleichgewichts- oder Koordinationsverlust oder einseitige Schwäche umfassen.
Hirntumor-Symptome
Da etwa 50 bis 80 Prozent (je nach Studie) der Menschen, die an karzinomatöser Meningitis leiden, auch Hirnmetastasen (im Gehirn und nicht in der Rückenmarksflüssigkeit) haben, ist es nicht ungewöhnlich, dass Menschen auch neurologische Symptome im Zusammenhang mit Hirntumoren haben.
Hirnmetastasen an einigen Stellen im Gehirn haben keine Symptome. Wenn Symptome auftreten, hängen sie von der Lokalisation der Metastasen ab und können unter anderem Kopfschmerzen, neu auftretende Anfälle, visuelle Veränderungen, Sprachschwierigkeiten oder einseitige Taubheit oder Schwäche umfassen.
Hirnmetastasen von Brustkrebs treten am häufigsten bei jüngeren Frauen und bei Frauen mit HER2-positiven Tumoren auf. Hirnmetastasen von Lungenkrebs sind ebenfalls häufig und treten bei etwa 40 Prozent der Menschen mit einer Erkrankung im Stadium 4 auf.
Diagnose
Die Diagnose einer leptomeningealen Erkrankung kann eine Herausforderung darstellen, nicht nur wegen der Überschneidung der Symptome mit denen von Hirnmetastasen, sondern auch wegen des Testverfahrens. Ein hoher Verdachtsindex ist notwendig, um sicherzustellen, dass die geeigneten Tests für eine rechtzeitige Diagnose durchgeführt werden.
Bildgebende Verfahren
Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und der Wirbelsäule, mit und ohne Kontrastmittel, ist der Goldstandard bei der Diagnose der leptomeningealen Erkrankung. Manchmal tritt die Erkrankung nur in der Wirbelsäule und nicht im Gehirn auf, weshalb eine Untersuchung der gesamten Wirbelsäule und des Gehirns empfohlen wird. Auf einem MRT können Radiologen entzündete Hirnhäute und gleichzeitig vorhandene Hirnmetastasen erkennen.
Lumbalpunktion (Lumbalpunktion)
Bei Verdacht auf leptomeningeale Metastasen wird als nächster Schritt häufig eine Lumbalpunktion (Lumbalpunktion) empfohlen. Vor diesem Test überprüfen Ärzte sorgfältig die Kernspintomographie, um sicherzustellen, dass eine Lumbalpunktion sicher ist. Ein positiver Befund bei einer Lumbalpunktion schließt ein:
- Krebszellen, die nicht immer nachgewiesen werden, und eine Lumbalpunktion muss eventuell wiederholt werden,
- Eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (WBK),
- Ein erhöhter Proteingehalt,
- Ein verminderter Glukosespiegel.
Fortschritte bei der Flüssigbiopsie von Liquor auf der Suche nach tumorzellfreier DNA können die Genauigkeit der Diagnose sehr bald verbessern.
Liquor-Fluss-Studie
Wenn eine intraventrikuläre Chemotherapie (siehe unten) in Betracht gezogen wird, kann eine Liquorflussstudie (CSF) durchgeführt werden. Mit dieser Studie kann festgestellt werden, ob es aufgrund des Tumors zu einer Blockade des Liquorflusses gekommen ist. Wenn eine Chemotherapie in einen Bereich verabreicht wird, der blockiert ist, ist sie nicht wirksam und kann toxisch sein.
Differentialdiagnose
Eine Reihe von Erkrankungen können leptomeningeale Metastasen imitieren und ähnliche Anzeichen und Symptome hervorrufen. Einige davon sind:
- Hirnmetastasen: Die Symptome der leptomeningealen Erkrankung und der Hirnmetastasen können sehr ähnlich sein, und beide werden oft zusammen diagnostiziert.
- Bakterielle Meningitis: Dazu gehören Meningokokken- oder tuberkulöse Meningitis.
- Virale Hirnhautentzündung: Zu diesen Erkrankungen gehören das Zytomegalievirus, Herpes simplex, Epstein-Barr und Varizellen-Zoster-Meningitis.
- Pilzartige Meningitis: Dazu gehören Histoplasmose, Kokziodiomykose und Kryptokokkose.
- Toxische/metabolische Enzephalopathie: Die medikamenteninduzierte Enzephalopathie (oft durch Krebsmedikamente, Antibiotika oder Schmerzmittel bedingt) kann ähnliche Symptome wie leptomeningeale Metastasen hervorrufen.
- Epidurale oder extramedulläre Metastasen der Wirbelsäule
- Paraneoplastische Syndrome
- Sarkoidose
Behandlung
Die Behandlung von leptomeningealen Metastasen hängt von vielen Faktoren ab, darunter die Schwere der Symptome, die Art des Primärkrebses, der allgemeine Gesundheitszustand der Person, das Vorhandensein anderer Metastasen und vieles mehr.
Leptomeningeale Metastasen sind aus mehreren Gründen schwierig zu behandeln. Zum einen treten sie oft in fortgeschrittenen Krebsstadien auf und nachdem eine Person über einen längeren Zeitraum krank war. Aus diesem Grund vertragen Menschen mit dieser Krankheit möglicherweise Behandlungen wie Chemotherapie weniger gut.
Wie bei den Hirnmetastasen stellt die Blut-Hirn-Schranke ein Problem bei der Behandlung dar. Dieses dichte Netz von Kapillaren soll verhindern, dass Giftstoffe ins Gehirn gelangen, aber aus dem gleichen Grund schränkt sie den Zugang von Chemotherapeutika im Gehirn und Rückenmark ein. Einige zielgerichtete Therapien und Immuntherapeutika können diese Barriere jedoch durchdringen.
Schließlich können die mit der leptomeningealen Erkrankung verbundenen Symptome rasch fortschreiten, und viele Krebsbehandlungen wirken im Vergleich zum Krankheitsverlauf relativ langsam.
Zusätzlich zu Steroidmedikamenten, die häufig zur Kontrolle der Hirnschwellung eingesetzt werden, gibt es folgende Behandlungsmöglichkeiten.
Bestrahlungstherapie
Die Strahlentherapie (oder Protonenstrahltherapie) ist die am schnellsten wirksame Behandlung der leptomeningealen Erkrankung. Meistens wird die fraktionierte externe Strahlentherapie auf Bereiche gerichtet, in denen Cluster von Krebszellen Symptome verursachen.
Intraventrikuläre Chemotherapie
Da intravenös verabreichte Chemotherapeutika in der Regel die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, werden diese häufig direkt in den Liquor gespritzt. Dies wird als intraventrikuläre, Liquor oder intrathekale Chemotherapie bezeichnet.
Die intrathekale Chemotherapie wurde früher über eine Spinalpunktionsnadel verabreicht. Heute legen Chirurgen üblicherweise ein Ommaya-Reservoir (ein intraventrikuläres Kathetersystem) unter die Kopfhaut, wobei der Katheter in den Liquor gelangt. Dieses Reservoir wird für die Dauer der Chemotherapie-Behandlung an Ort und Stelle belassen.
Systemische Behandlungen
Es ist wichtig, den Krebs auch in anderen Körperregionen unter Kontrolle zu halten, weshalb Spezialisten oft zusätzliche Behandlungen zusammen mit intrathekaler Chemotherapie und/oder Bestrahlung anwenden.
Einige systemische Behandlungen durchdringen die Blut-Hirn-Schranke und können bei leptomeningealen Metastasen hilfreich sein. Bei Lungenkrebs durchbrechen einige EGFR-Hemmer und ALK-Hemmer die Blut-Hirn-Schranke und können bei der Behandlung dieser Metastasen hilfreich sein.
Insbesondere ein EGFR-Hemmer, Osmertinib (Tagrisso), hat eine hohe Penetranz in den Liquor und wird jetzt als Erstlinienbehandlung für Menschen mit EGFR-Mutationen empfohlen, die Gehirn- oder leptomeningeale Metastasen haben.
Bei HER2-positivem Brustkrebs scheint die HER2-gerichtete Therapie Trastuzumab (Herceptin) auf ähnliche Weise in den Liquor einzudringen. Bei Melanomen können BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib (Zelboraf), Dabrafenib (Tafinlar) und Enkorafenib (Braftovi) hilfreich sein. Bei einer Reihe von Krebsarten haben sich Immuntherapeutika auch als vielversprechend bei der Behandlung von Tumoren erwiesen, die sich ins Gehirn oder in die Leptomeningen ausgebreitet haben. Die immuntherapeutischen Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) zeigten erhöhte Überlebensraten, wenn sie zusammen zur Behandlung von Menschen mit Melanom und leptomeningealen Metastasen eingesetzt wurden.
Palliativmedizin
In einigen Fällen, z.B. wenn ein Tumor sehr weit fortgeschritten ist, werden diese Arten von Behandlungen nicht als sinnvoll angesehen. In diesen Fällen kann die Palliativmedizin bei der Bewältigung der Symptome immer noch eine enorme Hilfe sein.
Viele Krebszentren verfügen heute über Palliativpflegeteams, die mit den Menschen zusammenarbeiten, um sicherzustellen, dass sie die bestmögliche Lebensqualität haben, während sie mit Krebs leben. Menschen müssen nicht unbedingt Krebs im Endstadium haben, um eine Palliativpflegeberatung zu erhalten: Diese Art der Betreuung kann selbst bei Krebserkrankungen im Frühstadium und bei hochgradig heilbaren Krebsarten von Vorteil sein.
Prognose
Im Allgemeinen ist die Prognose von leptomeningealen Metastasen schlecht, wobei die Lebenserwartung oft in Monaten oder Wochen gemessen wird. Einige Menschen, die sich ansonsten in einem vernünftigen Gesundheitszustand befinden und Behandlungen vertragen, schneiden jedoch sehr gut ab. Es wird erwartet, dass die Zahl der längerfristigen Überlebenden, die mit einer leptomeningealen Erkrankung leben, zunehmen wird, da neuere Therapien zur Verfügung stehen, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen können.
Die Diagnose von leptomeningealen Metastasen kann herzzerreißend sein. Da sich die Überlebensraten bei anderen Krebsarten verbessern, müssen immer mehr Menschen mit dieser Komplikation zurechtkommen. Glücklicherweise versprechen die jüngsten Fortschritte in der Krebstherapie mehr Optionen für eine wirksame Behandlung. Wenn bei Ihnen diese Komplikation diagnostiziert wurde, sollten Sie sich darüber im Klaren sein, dass vieles von dem, was Sie vielleicht hören und lesen, sich auf die Prognose dieser Komplikation vor diesen Fortschritten bezieht. Es ist wichtig, mit Ihrem Onkologen über Ihre individuelle Situation heute zu sprechen.