Onkogen: Rolle bei Krebs, Krebsarten und Beispiele

Onkogene

sind mutierte Gene, die zur Entstehung von Krebs beitragen können. In ihrem nicht-mutierten Zustand hat jeder Mensch Gene, die als Proto-Onkogene bezeichnet werden. Wenn Proto-Onkogene aufgrund von DNA-Schäden (z.B. durch Einwirkung von Karzinogenen) mutiert oder in ihrer Anzahl erhöht sind (Amplifikation), können die von diesen Genen produzierten Proteine das Wachstum, die Proliferation und das Überleben der Zelle beeinflussen und möglicherweise zur Bildung eines bösartigen Tumors führen.

Es gibt viele Kontrollmechanismen, und die Entwicklung von Krebs erfordert meist Mutationen oder andere genetische Veränderungen sowohl in Onkogenen als auch in Tumorsuppressorgenen (Gene, die Proteine produzieren, die beschädigte Zellen entweder reparieren oder beseitigen).

Wie Onkogene Krebs verursachen

Krebs entsteht am häufigsten, wenn eine Reihe von

Mutationen in Proto-Onkogenen (durch die sie zu Onkogenen werden) und Tumorsuppressorgenen dazu führt, dass eine Zelle unkontrolliert und unkontrolliert wächst. Die Entstehung von Krebs ist jedoch viel leichter zu verstehen, wenn man sich die verschiedenen Schritte und die fehlende Regulierung ansieht, die im Laufe der Zeit auftreten.

Proto-Onkogene und Onkogene

Proto-Onkogene sind normale Gene, die in der DNA eines jeden Menschen vorhanden sind. Diese Gene sind insofern „normal“, als sie eine wichtige Rolle bei normalem Zellwachstum und normaler Zellteilung spielen und besonders wichtig für das Wachstum und die Entwicklung des Fötus während der Schwangerschaft sind.

Diese Gene fungieren als Bauplan, der für Proteine kodiert, die das Zellwachstum auslösen. Das Problem entsteht, wenn diese Gene später im Leben mutiert oder aktiviert werden (wenn sie zu Onkogenen werden), wo sie zur Bildung eines Krebstumors führen können.

Während die von Proto-Onkogenen produzierten Produkte (Proteine) dem Vorhandensein von Wachstumsfaktoren und anderen Signalen zur Stimulierung des Zellwachstums unterliegen, können die Produkte von Onkogenen auch dann zum Zellwachstum führen, wenn diese anderen Signale nicht vorhanden sind. Infolgedessen beginnen die Zellen, die normalen umgebenden Zellen zu überwiegen und einen Tumor zu bilden.

Arten der Aktivierung (Wie Proto-Onkogene zu Onkogenen werden)

Es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, wie normale Proto-Onkogene aktiviert (verändert) werden können, so dass sie zu Onkogenen werden. Der Prozess kann beginnen, wenn Karzinogene (krebsauslösende Stoffe) in der Umwelt eine Mutation oder Amplifikation eines Proto-Onkogens verursachen.

Studien an Tieren haben gezeigt, dass chemische Karzinogene die Mutationen verursachen können, die ras-Proto-Onkogene

in Onkogene umwandeln. Dieser Befund ist zutreffend, da KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs bei Menschen, die geraucht haben, häufiger vorkommen als bei Nichtrauchern.

Allerdings können DNA-Schäden als Unfall während des normalen Zellwachstums auftreten; selbst wenn wir in einer Welt ohne Karzinogene leben würden, würde Krebs entstehen.

DNA-Schäden können eine von mehreren Formen annehmen:

• Punktmutationen: Veränderungen an einer einzelnen Base (Nukleotid) sowie Insertionen oder Deletionen in der DNA können zur Substitution einer einzelnen Aminosäure in einem Protein führen, das die Funktion verändert.
• Gen-Amplifikationen: Zusätzliche Kopien des Gens führen dazu, dass mehr von dem Genprodukt (Proteine, die zum Zellwachstum führen) produziert oder „exprimiert“ wird.
• Translokationen/Rearrangements: Die Bewegung eines Teils der DNA von einem Ort zu einem anderen kann auf verschiedene Arten erfolgen. Manchmal wird ein Proto-Onkogen an einen anderen Ort auf einem Chromosom verlagert, und aufgrund des Ortes kommt es zu einer höheren Expression (es werden größere Mengen des Proteins produziert). Zu anderen Zeiten kann ein Proto-Onkogen mit einem anderen Gen fusionieren, das das Proto-Onkogen (jetzt ein Onkogen) aktiver macht.

Mutationen können auch in einer regulatorischen oder Promotorregion in der Nähe des Proto-Onkogens auftreten.

Onkogene gegen Tumorsuppressor-Gene

Es gibt zwei Arten von Genen, die, wenn sie mutiert oder anderweitig verändert sind, das Risiko für die Entstehung von Krebs erhöhen können: Onkogene und Tumorsuppressorgene. Eine Kombination von Veränderungen in diesen beiden Genen ist häufig an der Entstehung von Krebs beteiligt.

Selbst wenn DNA-Schäden wie Punktmutationen auftreten, um ein Proto-Onkogen in ein Onkogen umzuwandeln, werden viele dieser Zellen repariert. Eine andere Art von Genen, die Tumorsuppressorgene, kodieren für Proteine, die zur Reparatur beschädigter DNA oder zur Eliminierung beschädigter Zellen dienen.

Diese Proteine können dazu beitragen, das Krebsrisiko zu senken, selbst wenn ein Onkogen vorhanden ist. Wenn auch Mutationen in Tumorsuppressor-Genen vorhanden sind, ist die Wahrscheinlichkeit der Krebsentstehung grösser, da abnorme Zellen nicht repariert werden und weiter überleben, anstatt sich der Apoptose (dem programmierten Zelltod) zu unterziehen.

Es gibt mehrere Unterschiede zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen:

Onkogene

• Meistens autosomal dominant, was bedeutet, dass nur eine Kopie des Gens mutiert sein muss, um das Krebsrisiko zu erhöhen
• Eingeschaltet durch eine Mutation (ein Funktionsgewinn)
• Kann als Beschleuniger visualisiert werden, wenn man eine Zelle als Auto betrachtet

Tumor-Unterdrücker-Gene

• Meistens (aber nicht immer) autosomal rezessiv, eine Mutation in beiden Kopien muss auftreten, bevor sie das Risiko erhöht, an Krebs zu erkranken
• Durch eine Mutation abgeschaltet
• Kann als Bremspedal visualisiert werden, wenn man die Zelle als ein Auto betrachtet

Von Mutationen zu Krebs

Wie bereits erwähnt, beginnt Krebs gewöhnlich nach einer Anhäufung von Mutationen in einer Zelle, einschließlich der Mutationen in mehreren Proto-Onkogenen und mehreren Tumorsuppressorgenen. Einst glaubte man, dass die Aktivierung von Onkogenen, die zu einem außer Kontrolle geratenen Wachstum führen, alles sei, was notwendig sei, um eine normale Zelle in eine Krebszelle zu verwandeln, aber heute wissen wir, dass meist auch andere Veränderungen erforderlich sind (z.B. Veränderungen, die das Überleben gestörter Zellen verlängern).

Diese Veränderungen führen nicht nur zu Zellen, die unkontrolliert wachsen und sich unkontrolliert teilen, sondern auch dazu, dass sie nicht auf normale Signale für das Absterben von Zellen reagieren, die Grenzen zu anderen Zellen nicht respektieren (Kontakthemmung verlieren) und andere Merkmale, die dazu führen, dass sich Krebszellen anders verhalten als normale Zellen.

Krebszellen vs. normale Zellen: Wie unterscheiden sie sich?

Einige Krebsarten sind jedoch nur mit Einzelgenmutationen assoziiert. Ein Beispiel ist das Retinoblastom im Kindesalter, das durch eine Mutation in einem Gen namens RB1 verursacht wird.

Vererbung (Keimbahn) versus erworbene (somatische) Mutationen

Über Mutationen und Krebs zu sprechen, kann verwirrend sein, weil es zwei verschiedene Arten von Mutationen zu berücksichtigen gibt.

• Keimbahnmutationen: Erbliche oder Keimbahnmutationen sind Genmutationen, die bei der Geburt vorhanden sind und in allen Zellen des Körpers existieren. Beispiele für Keimbahnmutationen sind Mutationen in den BRCA-Genen (Tumorsuppressorgene) und in Nicht-BRCA-Genen, die das Risiko erhöhen, an Brustkrebs zu erkranken.
• Somatische Mutationen: Somatische oder erworbene Mutationen sind dagegen solche, die nach der Geburt auftreten und nicht von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden (nicht erblich). Diese Mutationen sind nicht in allen Zellen vorhanden, sondern treten vielmehr in einem bestimmten Zelltyp auf, während diese Zelle bösartig oder krebsartig wird. Viele der zielgerichteten Therapien, die zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden, zielen darauf ab, Veränderungen im Zellwachstum anzugehen, die durch diese speziellen Mutationen verursacht werden.

Onkoproteine

Onkoproteine sind das Produkt (die Proteine), für das die Onkogene kodieren und das bei der Transkription und Translation des Gens entsteht (der Prozess des „Aufschreibens des Codes“ auf die RNA und der Herstellung der Proteine).

Es gibt viele Arten von Onkoproteinen, je nach dem vorhandenen spezifischen Onkogen, aber die meisten wirken auf die Stimulierung des Zellwachstums und der Zellteilung, auf die Hemmung des Zelltods (Apoptose) oder auf die Hemmung der Zelldifferenzierung (der Prozess, durch den Zellen einzigartig werden). Diese Proteine können auch bei der Progression und Aggressivität eines bereits vorhandenen Tumors eine Rolle spielen.

Geschichte

Das Konzept der Onkogene war über ein Jahrhundert lang theoretisiert worden, aber das erste Onkogen wurde erst 1970 isoliert, als ein Onkogen in einem krebserregenden Virus, dem so genannten Rous-Sarkom-Virus (ein Hühner-Retrovirus), entdeckt wurde. Es war bekannt, dass einige Viren und andere Mikroorganismen Krebs verursachen können, und in der Tat werden 20% bis 25% der Krebserkrankungen weltweit und etwa 10% in den Vereinigten Staaten durch diese unsichtbaren Organismen verursacht.

Die Mehrzahl der Krebserkrankungen entsteht jedoch nicht in Verbindung mit einem infektiösen Organismus, und 1976 wurde festgestellt, dass viele zelluläre Onkogene mutierte Proto-Onkogene sind; Gene, die normalerweise beim Menschen vorhanden sind.

Seit dieser Zeit hat man viel darüber gelernt, wie diese Gene (oder die Proteine, für die sie kodieren) funktionieren, wobei einige der aufregenden Fortschritte in der Krebstherapie auf der gezielten Beeinflussung der für das Krebswachstum verantwortlichen Onkoproteine beruhen.

Typen und Beispiele

Verschiedene Arten von Onkogenen haben unterschiedliche Auswirkungen auf das Wachstum (Wirkungsmechanismen), und um diese zu verstehen, ist es hilfreich, sich anzusehen, was an der normalen Zellproliferation (dem normalen Wachstum und der normalen Teilung von Zellen) beteiligt ist.

Die meisten Onkogene regulieren die Proliferation von Zellen, aber einige hemmen die Differenzierung (den Prozess, durch den Zellen zu einzigartigen Zelltypen werden) oder fördern das Überleben von Zellen (hemmen den programmierten Tod oder Apoptose). Neuere Forschungen deuten auch darauf hin, dass Proteine, die von einigen Onkogenen produziert werden, das Immunsystem unterdrücken, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wird, dass abnorme Zellen von Immunzellen wie T-Zellen erkannt und eliminiert werden.

Hier ist eine sehr vereinfachende Beschreibung des Prozesses des Zellwachstums und der Zellteilung:

1. Ein Wachstumsfaktor, der das Wachstum stimuliert, muss vorhanden sein.
2. Wachstumsfaktoren binden an einen Wachstumsfaktor-Rezeptor auf der Oberfläche der Zelle.
3. Durch die Aktivierung des Wachstumsfaktor-Rezeptors (aufgrund der Bindung von Wachstumsfaktoren) werden signalübertragende Proteine aktiviert. Es folgt eine Kaskade von Signalen, um die Botschaft wirksam an den Zellkern zu übermitteln.
4. Wenn das Signal den Zellkern erreicht, lösen Transkriptionsfaktoren im Zellkern die Transkription aus.
5. Zellzyklusproteine beeinflussen dann den Fortschritt der Zelle durch den Zellzyklus.

Obwohl es mehr als 100 verschiedene Funktionen von Onkogenen gibt, lassen sie sich in mehrere Haupttypen unterteilen, die eine normale Zelle in eine autarke Krebszelle verwandeln. Es ist wichtig zu beachten, dass mehrere Onkogene Proteine produzieren, die in mehr als einem dieser Bereiche funktionieren.

Wachstumsfaktoren

Einige Zellen mit Onkogenen werden autark, indem sie die Wachstumsfaktoren, auf die sie reagieren, herstellen (synthetisieren). Die Vermehrung der Wachstumsfaktoren allein führt nicht zu Krebs, sondern kann ein schnelles Wachstum der Zellen bewirken, das die Wahrscheinlichkeit von Mutationen erhöht.

Ein Beispiel dafür ist das Proto-Onkogen SIS, das, wenn es mutiert ist, zur Überproduktion des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors (PDGF) führt. Ein erhöhter PDGF ist bei vielen Krebsarten vorhanden, insbesondere bei Knochenkrebs (Osteosarkom) und einer Art von Hirntumor.

Wachstumsfaktor-Rezeptoren

Onkogene können Wachstumsfaktorrezeptoren auf der Oberfläche von Zellen (an die Wachstumsfaktoren binden) aktivieren oder verstärken.

Ein Beispiel ist das HER2-Onkogen, das zu einer signifikant erhöhten Anzahl von HER2-Proteinen auf der Oberfläche von Brustkrebszellen führt. Bei etwa 25 % der Brustkrebserkrankungen findet man 40 bis 100 Mal mehr HER2-Rezeptoren als in normalen Brustzellen. Ein weiteres Beispiel ist der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der in etwa 15% der nicht-kleinzelligen Lungenkrebsarten zu finden ist.

Signaltransduktions-Proteine

Andere Onkogene beeinflussen Proteine, die an der Signalübertragung vom Rezeptor der Zelle zum Zellkern beteiligt sind. Von diesen Onkogenen ist die ras-Familie am häufigsten (KRAS, HRAS und NRAS), die bei etwa 20 % aller Krebserkrankungen zu finden ist. BRAF beim Melanom gehört ebenfalls in diese Kategorie.

Nicht-Rezeptor-Proteinkinasen

Nicht-Rezeptor-Proteinkinasen gehören ebenfalls zu der Kaskade, die das Signal zum Wachstum vom Rezeptor zum Kern überträgt.

Ein bekanntes Onkogen, das an der chronischen myelogenen Leukämie beteiligt ist, ist das Bcr-Abl-Gen (das Philadelphia-Chromosom), das durch eine Translokation von Abschnitten von Chromosom 9 und 22 verursacht wird. Wenn das von diesem Gen produzierte Protein, eine Tyrosinkinase, kontinuierlich produziert wird, führt dies zu einem kontinuierlichen Signal für die Zelle, zu wachsen und sich zu teilen.

Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die regulieren, wann Zellen eintreten und wie sie den Zellzyklus durchlaufen.

Ein Beispiel ist das Myc-Gen, das bei Krebsarten wie einigen Leukämien und Lymphomen übermäßig aktiv ist.

Proteine zur Steuerung des Zellzyklus

Zellzyklus-Kontrollproteine sind Produkte von Onkogenen, die den Zellzyklus auf verschiedene Weise beeinflussen können.

Einige, wie z.B. Cyclin D1 und Cyclin E1, wirken darauf hin, bestimmte Stadien des Zellzyklus zu durchlaufen, wie z.B. den G1/S-Kontrollpunkt.

Regulatoren der Apoptose

Onkogene können auch Onkoproteine produzieren, die die Apoptose (programmierter Zelltod) verringern und zu einem verlängerten Überleben der Zellen führen.

Ein Beispiel ist Bcl-2, ein Onkogen, das ein mit der Zellmembran assoziiertes Protein produziert, das den Zelltod (Apoptose) verhindert.

Onkogene und Krebstherapie

Die Forschung über Onkogene hat bei einigen der neueren Behandlungsoptionen für Krebs eine bedeutende Rolle gespielt, ebenso wie das Verständnis, warum bestimmte Behandlungen bei manchen Menschen nicht so gut wirken.

Krebs und onkogene Sucht

Krebszellen neigen dazu, viele Mutationen zu haben, die eine Reihe von Prozessen im Zellwachstum beeinflussen können, aber einige dieser Onkogene (mutierte oder geschädigte Proto-Onkogene) spielen eine größere Rolle für das Wachstum und Überleben von Krebszellen als andere. Zum Beispiel gibt es mehrere Onkogene, die mit Brustkrebs in Verbindung gebracht werden, aber nur wenige, die für das Fortschreiten des Krebses wesentlich zu sein scheinen. Die Abhängigkeit der Krebserkrankungen von diesen speziellen Onkogenen wird als Onkogenabhängigkeit bezeichnet.

Forscher haben sich diese Abhängigkeit von bestimmten Onkogenen – der sprichwörtlichen „Achillesferse“ des Krebses – zunutze gemacht, um Medikamente zu entwickeln, die auf die von diesen Genen produzierten Proteine abzielen. Beispiele hierfür sind:

• Das Medikament Glivec (Imatinib) bei chronischer myelogener Leukämie, das auf den Signaltransducer abl
• Zielgerichtete HER2-Therapien, die auf Zellen mit einer HER-2/neu-Onkogen-Abhängigkeit bei Brustkrebs abzielen
• Gezielte EGFR-Therapien für Krebserkrankungen mit einer EGFR-Onkogen-Abhängigkeit bei Lungenkrebs
• BRAF-Inhibitoren bei Melanomen mit einer BRAF-Onkogen-Abhängigkeit
• Medikamente wie Vitrakvi (Larotrektinib), die Proteine hemmen, die von NTRK-Fusionsgenen produziert werden, und die bei einer Reihe von verschiedenen Krebsarten wirksam sein können, die das Onkogen enthalten
• Andere zielgerichtete Therapien, darunter Medikamente, die auf Kras bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, Cyclin D1 bei Speiseröhrenkrebs, Cyclin E bei Leberkrebs, Beta-Catenin bei Dickdarmkrebs und mehr zielen

Onkogene und Immuntherapie

Das Verständnis der von Onkogenen produzierten Proteine hat den Forschern auch geholfen zu verstehen, warum einige Menschen mit Krebs besser auf Immuntherapeutika ansprechen als andere, z.B. warum Menschen mit Lungenkrebs, die eine EGFR-Mutation enthalten, mit geringerer Wahrscheinlichkeit auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen.

Im Jahr 2004 fand ein Forscher heraus, dass Krebszellen mit RAS-Mutationen auch ein Zytokin (Interleukin-8) produzieren, das die Immunantwort unterdrückt. Ein großer Prozentsatz der Bauchspeicheldrüsenkrebsarten weist RAS-Mutationen auf, und es wird vermutet, dass die Unterdrückung der Immunantwort durch das Onkogen dazu beitragen könnte, zu erklären, warum Immuntherapeutika bei der Behandlung dieser Krebsarten relativ unwirksam waren.

Zu den anderen Onkogenen, die das Immunsystem negativ zu beeinflussen scheinen, gehören EGFR, beta-Catenin, MYC, PTEN und BCR-ABL.

Das Verständnis von Proto-Onkogenen, Onkogenen und Tumorsuppressorgenen hilft Forschern, sowohl die Prozesse zu verstehen, die zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krebs führen, als auch Methoden zur Behandlung von Krebserkrankungen, die auf den besonderen Wirkungen der Onkogenprodukte beruhen. Wenn weitere Informationen verfügbar werden, ist es wahrscheinlich, dass diese Entdeckungen nicht nur zu weiteren Therapien zur Behandlung von Krebs führen, sondern auch dazu beitragen werden, die Prozesse zu entschlüsseln, durch die Krebs entsteht, so dass auch vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden können.

Artikel-Quellen (einige auf Englisch)

• Bast R, Croce C, Hait W. et al. Holland-Frei Krebsmedizin. Wiley Blackwell, 2017.