Eines der Rätsel bei der Entwicklung von AIDS-Impfstoffen ist, dass das Virus die einzigartige Fähigkeit besitzt, sich vor der Identifizierung sowohl vor dem Immunsystem als auch vor den Medikamenten, die es neutralisieren sollen, zu „verstecken“. Anstatt frei im Blut zu zirkulieren, wo es leicht identifiziert werden kann, bettet sich das Virus in einem so genannten proviralen Zustand in Zellen und Gewebe im ganzen Körper ein.
In seinem proviralen Zustand fügt HIV einfach sein genetisches Material in das seiner Wirtszelle ein. Anstatt sich also als frei zirkulierendes Virus zu vermehren, vermehrt es sich einfach, wenn sich die Wirtszelle repliziert. Infolgedessen wird das Immunsystem des Körpers während dieser Latenzzeit nicht auf die Anwesenheit des Virus aufmerksam gemacht, so dass es ungehindert von Generation zu Generation weiterbesteht.
Das HIV ist zwar sicherlich nicht der einzige bekannte virale Erreger, aber seine Fähigkeit, sich zu verbergen, hat die Ausrottung so gut wie unmöglich gemacht und die Forscher für den größten Teil der 30 Jahre verwirrt.
Gegenwärtig sind sich die Wissenschaftler nicht einmal völlig sicher, wie weit die provirale Penetration reicht. Forschungen der John-Hopkins-Universität aus dem Jahr 2103 legten nahe, dass die zellulären Reservoire, die HIV beherbergen, bis zu 60-mal größer sein könnten als zuvor angenommen.
Zwar werden Anstrengungen unternommen, um das Virus zu aktivieren und aus diesen infizierten Zellen zu „kicken“, doch nur wenige Wirkstoffe haben sich als fähig erwiesen, die Aktivierungsstufen zu erreichen, die für eine ausrottende Heilung erforderlich sind.
Den Bundesstaat Proviral verstehen
Per Definition ist ein Provirus das genetische Material (Genom) eines Virus, das in die DNA einer infizierten Wirtszelle integriert ist.
Es gibt zwei provirale Zustände. Der erste ist einfach ein Stadium der Virusvermehrung, in dem das Provirus die genetische Kodierung der Wirtszelle „entführt“ – durch einen Prozess, der mRNA-Transkription genannt wird – und die Synthese eines neuen Virus steuert, das dann andere Wirtszellen infiziert. Dies wird als produktive Infektionbezeichnet .
Der zweite ist ein Zustand, in dem sich das Virus nicht aktiv vermehrt, sondern passiv in der DNA der Wirtszelle mitgeführt wird, während es sich von Generation zu Generation vermehrt. Dies wird als latente Infektion bezeichnet, und die mit dem Provirus infizierten Wirtszellen werden oft als latente Reservoire bezeichnet.
Eine latente Infektion kann als Reaktion auf Veränderungen in der Wirtsumgebung oder der Gesundheit des infizierten Individuums plötzlich produktiv werden. Bei HIV tritt dies häufig dann auf, wenn die antiretrovirale Therapie versagt, entweder aufgrund der Entwicklung einer Resistenz oder einer suboptimalen Adhärenz, und/oder wenn die Immunabwehr infolge der Infektion erschöpft ist.
Wenn dies geschieht, kann das „stille“ Provirus plötzlich aktiviert werden und mit der Expression seines eigenen Genoms beginnen, wobei es ein neues Virus produziert und gleichzeitig die Wirtszelle abtötet.
Eine der Herausforderungen bei der Entwicklung von HIV-Impfstoffen besteht darin, Wege zur wirksamen Ausrottung von HIV in seinem latenten, proviralen Zustand zu finden. Da HIV kein Medikament ist, das eine latente Infektion repliziert, haben antiretrovirale Medikamente – die durch Hemmung der Virusreplikation wirken – wenig Wirkung. Als solches ist das Virus im Wesentlichen unsichtbar und in der Lage, im Verborgenen zu bleiben, selbst wenn es einer vollständig unterdrückenden antiretroviralen Therapie ausgesetzt ist.
Wissenschaftler erforschen nun Wege, wie latente Reservoirs durch den Einsatz eines oder mehrerer Wirkstoffe aktiviert werden können. Wenn dies erfolgreich ist, können theoretisch andere Strategien (therapeutische, immunologische) eingesetzt werden, um das neu exponierte HIV auszurotten. Oft als „Kick-Kill“ bezeichnet, kann dieser Ansatz letztendlich zu einem erfolgreichen Impfstoffkandidaten und/oder einer erfolgreichen Impfstrategie führen.
Artikel-Quellen (einige auf Englisch)
- Eisele E, Siciliano R. Neudefinition der Virusreservoirs, die die Ausrottung von HIV-1 verhindern. Immunität. 2012;37(3):377-88.
- Ho Y, et al. Replikationskompetente, nicht induzierte Proviren im latenten Reservoir erhöhen die Barriere für die Heilung von HIV-1. Zelle. 2013;155:540-551.
- Ho Y, Shan L, Hosmane N, et al. Replikationskompetente nichtinduzierte Proviren im latenten Reservoir erhöhen die Barriere zur HIV-1-Heilung. Die Zelle. 2013;155(3):540-51.
- Wu Y. HIV-1-Genexpression: Lehren aus Provirus und nicht-integrierter DNA. Retrovirologie. 2004;1(13). doi:10.1186/1742-4690-1-13.