Tumorsuppressor-Gene: Funktion und Rolle bei Krebs

Tumorsuppressorgene machen Proteine, die das Wachstum von Zellen regulieren, und sie spielen eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Entwicklung von Krebszellen.

Wenn Tumorsuppressorgene durch eine Mutation (entweder eine, die bei der Geburt vorhanden ist oder eine, die später im Leben auftritt) verändert oder inaktiviert werden, bilden sie Proteine, die das Zellwachstum und/oder die Zellreparatur weniger wirksam kontrollieren. Das Ergebnis ist ein unkontrolliertes Wachstum geschädigter oder abnormaler Zellen, was zu unkontrolliertem Wachstum und zur Entwicklung von Krebstumoren führt.

Tumorsuppressorgene sind auch als Antionkogene oder Funktionsverlustgene bekannt.

Arten von Tumorsuppressor-Genen

Es gibt drei Haupttypen von Tumorsuppressorgenen. Jeder Typ hat eine andere Funktion:

1. Den Zellen zu sagen, sie sollen sich verlangsamen und die Teilung stoppen.
2. Reparatur von Schäden an zellulärer DNA, die durch Teilung entstehen und zu Krebs führen können
3. Geschädigte Zellen dazu zu bringen, einen Prozess namens programmierter Zelltod oder Apoptose auszulösen

Onkogene vs. Tumorsuppressor-Gene

Zwei Haupttypen von Genen sind an der Entstehung von Krebs beteiligt: Onkogene und Tumorsuppressorgene. Der Begriff Onkogene bedeutet wörtlich „Krebsgene“, und diese Gene führen zu einem unkontrollierten Wachstum von Zellen. (Proto-Onkogene sind die Gene, die Zellen beim Wachstum helfen, und wenn sie so mutiert sind, dass sie schlecht funktionieren, werden sie als Onkogene bezeichnet).

Tumorsuppressorgene lassen sich leichter durch eine Analogie beschreiben.

Onkogene: Typen, Beispiele und Rolle bei Krebs

Analogie zum Autofahren: Tumorsuppressorgene sind die Bremsen

Die Krebsforschung vertieft sich mehr und mehr in die Immuntherapie, weil „An- und Ausschalter“ für Krebs entdeckt worden sind. Es kann sehr technisch und verwirrend werden, so dass es hilfreich sein kann, sich Zellen als Autos vorzustellen.

Jede Zelle hat ein Gaspedal und Bremsen. In normalen Autos funktionieren beide gut. Mehrere Prozesse sorgen dafür, dass sie im Gleichgewicht bleiben, so dass sich das Auto zwar gleichmäßig bewegt, aber nicht stürzt.

Krebs beginnt mit einer Reihe von Genmutationen. Die Gene fungieren als Blaupause für die Herstellung von Proteinen mit unterschiedlichen Funktionen. Einige Mutationen sind keine große Sache – sie fahren leise dahin und bringen nichts durcheinander. Man nennt sie Passagiermutationen.

Dann kommen wir zu den Fahrermutationen. Der Fahrer kann entscheiden, ob er zu schnell oder zu langsam fährt, und es sind diese Fahrermutationen, die das Wachstum von Krebszellen antreiben.

Krebs kann mit Problemen mit dem Gaspedal oder den Bremsen zusammenhängen, aber oft treten Schäden sowohl an Onkogenen als auch an Tumorsuppressorgenen auf, bevor Krebs entsteht. Mit anderen Worten, das Gaspedal muss am Boden kleben UND die Bremsen müssen versagen. Die Tatsache, dass Krebs oft eine Reihe verschiedener Mutationen erfordert, ist zum Teil der Grund dafür, dass Krebs bei älteren Menschen häufiger auftritt. Mehr Zeit lässt mehr Mutationen zu.

Verwendung dieser Analogie in Bezug auf die verschiedenen Arten von Tumorsuppressorgenen, die oben aufgeführt sind:

• Einige Typen sind für das Bremsen verantwortlich
• Einige Reparaturen defekter Bremsen
• Andere schleppen das Auto ab, wenn es nicht repariert werden kann

Vererbung und Onkogene vs. Tumorsuppressorgene

Es gibt mehrere wichtige Unterschiede zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen bei Krebs.

Im Allgemeinen sind Onkogene dominant. In unserem Körper haben wir zwei Sätze von jedem unserer Chromosomen und zwei Sätze von Genen: einen von jedem unserer Eltern. Bei dominanten Genen muss nur eine der beiden Kopien mutiert oder abnormal sein, damit ein negativer Effekt auftritt.

Nehmen Sie zum Beispiel braune Augen. Wenn Menschen eine Kopie des Gens für braune Augen und eine Kopie des Gens für blaue Augen erben, wird ihre Augenfarbe immer braun sein. Bei der Autoanalogie braucht es nur eine Kopie eines mutierten Gens, das den Beschleuniger steuert, damit das Auto außer Kontrolle gerät (nur eines der beiden Proto-Onkogene muss mutiert werden, um ein Onkogen zu werden).

Tumorsuppressorgene hingegen neigen dazu rezessiv. Das heißt, so wie man zwei Gene für blaue Augen braucht, um blaue Augen zu haben, müssen zwei Suppressorgene beide geschädigt sein, um zur Krebsentstehung beizutragen.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Beziehung zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen viel komplexer ist, und die beiden sind oft miteinander verflochten. So kann zum Beispiel eine Mutation in einem Suppressor-Gen zu Proteinen führen, die nicht in der Lage sind, Mutationen in einem Onkogen zu reparieren, und diese Interaktion treibt den Prozess voran.

Tumorsuppressor-Gene und die „2-Treffer-Hypothese“.

Das Verständnis der rezessiven Natur von Tumorsuppressorgenen kann hilfreich sein, um genetische Veranlagungen und erblichen Krebs zu verstehen.

Beispiele für Tumorsuppressorgene sind die BRCA1/BRCA2-Gene, die auch als „Brustkrebsgene“ bezeichnet werden. Menschen, die eine Mutation in einem dieser Gene haben, haben ein erhöhtes Risiko, an Brustkrebs (neben anderen Krebsarten) zu erkranken.

Allerdings erkrankt nicht jede Person mit dem Gen an Brustkrebs. Die erste Kopie dieser Gene ist bei der Geburt mutiert, aber erst wenn nach der Geburt eine weitere Mutation auftritt (eine erworbene Mutation oder somatische Mutation), werden abnorme Reparaturproteine hergestellt, die das Krebsrisiko erhöhen.

Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass es mehrere Gene gibt, die mit der Entstehung von Brustkrebs in Verbindung gebracht werden (nicht nur BRCA-Gene), für die Gentests zur Verfügung stehen, und viele davon sind vermutlich Tumorsuppressorgene.

Nicht-BRCA-Gene, die das Brustkrebsrisiko erhöhen

Auf diesen rezessiven Charakter wird in der „2-Treffer-Hypothese“ von Krebs hingewiesen. Die erste Kopie (im obigen Beispiel die vererbte Kopie des defekten Gens) ist der erste Treffer, und eine spätere Mutation in der anderen Kopie des Gens später im Leben ist der zweite Treffer.

Bemerkenswert ist, dass „2 Treffer“ allein nicht ausreichen, um zu Krebs zu führen. Es muss dann eine Schädigung der DNA-Zellen (aus der Umwelt oder durch normale Stoffwechselvorgänge in den Zellen) eintreten, und zusammen sind die beiden mutierten Kopien des Tumorsuppressorgens nicht in der Lage, wirksame Proteine zur Reparatur der Schäden zu bilden.

Tumorsuppressor-Gene und erbliche Krebserkrankungen

Nach Angaben der American Cancer Society machen ererbte Krebssyndrome zwischen 5% und 10% der Krebserkrankungen aus, aber Studien deuten darauf hin, dass der Prozentsatz der Krebserkrankungen, die diesen Genen zugeschrieben werden können, viel höher sein könnte. Für mehrere dieser Syndrome gibt es inzwischen genetische Vorsorgeuntersuchungen, aber in vielen Fällen lässt sich eine genetische Veranlagung durch Tests nicht feststellen. In diesem Fall ist es für die Betroffenen sehr hilfreich, mit einem genetischen Berater zusammenzuarbeiten, der auf der Grundlage der Familiengeschichte möglicherweise mehr über das Risiko verstehen kann.

Zwei grundlegende Rollen der Tumorsuppressorgene: Pförtner und Betreuer

Wie bereits erwähnt, können Tumorsuppressorgene auf drei primäre Arten als „Bremse“ des Autos fungieren, jedoch das Zellwachstum hemmen, gebrochene DNA reparieren oder das Absterben einer Zelle verursachen. Diese Arten von Tumor-Suppressor-Genen kann man sich als „Gatekeeper“-Gene vorstellen.

Einige Tumor-Suppressor-Gene haben jedoch eher die Funktion eines „Hausmeisters“. Diese Gene erzeugen Proteine, die viele der Funktionen anderer Gene überwachen und regulieren, um die Stabilität der DNA aufrechtzuerhalten.

In den nachstehenden Beispielen fungieren Rb, APC und p53 als „Gatekeeper“. Im Gegensatz dazu fungieren die BRCA1/BRCA2-Gene eher als Wächter und regulieren die Aktivität anderer Proteine, die am Zellwachstum und an der Zellreparatur beteiligt sind.

Beispiele

Es wurden viele verschiedene Tumorsuppressorgene identifiziert, und es ist wahrscheinlich, dass in Zukunft noch viele weitere identifiziert werden.

Geschichte

Tumorsuppressorgene wurden erstmals bei Kindern mit Retinoblastom identifiziert. Beim Retinoblastom ist im Gegensatz zu vielen Tumorsuppressorgenen das vererbte Tumorgen dominant – und ermöglicht so die Entstehung von Krebs bei Kleinkindern. Wenn ein Elternteil das mutierte Gen trägt, dann erben 50 Prozent ihrer Kinder das Gen und haben ein Risiko für ein Retinoblastom.

Häufige Beispiele

Einige Beispiele für Tumorsuppressorgene, die mit Krebs in Verbindung gebracht werden, sind

• • RB: Das für das Retinoblastom verantwortliche Suppressor-Gen
  • p53-Gen: Das p53-Gen erzeugt das Protein p53, das die Genreparatur in den Zellen reguliert. Mutationen in diesem Gen sind bei etwa 50 Prozent der Krebserkrankungen beteiligt. Vererbte Mutationen im p53-Gen sind viel seltener als erworbene Mutationen und führen zu der erblichen Erkrankung, die als Li-Fraumeni-Syndrom bekannt ist. Das p53 kodiert für Proteine, die Zellen zum Absterben veranlassen, wenn sie irreparabel geschädigt sind, ein Prozess, der als Apoptose bezeichnet wird.
  • BRCA1/BRCA2-Gene: Diese Gene sind für etwa 5 bis 10 Prozent der Brustkrebserkrankungen verantwortlich, aber sowohl BRCA1-Genmutationen als auch BRCA2-Genmutationen sind mit einem erhöhten Risiko für andere Krebsarten verbunden. (BRCA2 ist auch mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko bei Frauen verbunden).
  • APC-Gen: Diese Gene sind bei Menschen mit familiärer adenomatöser Polyposis mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko assoziiert.
  • PTEN-Gen: Das PTEN-Gen ist eines der Nicht-BRCA-Gene, die das Risiko einer Frau, an Brustkrebs zu erkranken, erhöhen können (bis zu 85 Prozent des Lebenszeitrisikos). Es ist sowohl mit dem PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom als auch mit dem Cowden-Syndrom assoziiert. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum fördern, aber auch den Zellen helfen, zusammenzuhalten. Wenn das Gen mutiert ist, besteht ein größeres Risiko, dass Krebszellen „abreißen“ oder Metastasen bilden.

Gegenwärtig sind mehr als 1200 menschliche Tumorsuppressorgene identifiziert worden. Die Universität von Texas verfügt über eine Tumor-Suppressor-Gen-Datenbank, in der viele dieser Gene aufgeführt sind.

Tumorsuppressor-Gene und Krebsbehandlungen

Das Verständnis der Tumorsuppressorgene könnte auch ein wenig dazu beitragen, zu erklären, warum Therapien wie Chemotherapie den Krebs nicht vollständig heilen. Einige Krebsbehandlungen wirken so, dass sie die Zellen zum Selbstmord anregen. Da einige Tumorsuppressorgene den Prozess der Apoptose (Zelltod) auslösen, wenn sie nicht richtig funktionieren, sind die Krebszellen möglicherweise nicht wie andere Zellen in der Lage, den Prozess der Apoptose zu durchlaufen.

Das Wissen über die Funktion von Tumorsuppressorgenen und Onkogenen, die an der Entstehung von Krebs beteiligt sind, sowie über die Eigenschaften von Krebszellen und darüber, wie sich Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden, kann Forschern helfen, neue Wege zu finden, um sowohl Menschen mit Krebsrisiko zu identifizieren als auch auftretende Krebserkrankungen zu behandeln.

Experten wissen, dass es nicht nur auf die Veränderungen in den Genomen selbst ankommt, sondern dass die Veränderung der Art und Weise, wie Gene ohne genetische Veränderungen exprimiert werden (bekannt als Epigenetik), bei Krebs eine Rolle spielt. Es ist möglich, dass Veränderungen in der Umgebung unserer Gewebe die „Expression“ von Tumorsuppressorproteinen, die von diesen Genen gebildet werden, beeinflussen können.

Eine Studie unter suchte zum Beispiel die Rolle, die Heilpflanzen bei der Aktivierung von Tumorsuppressormolekülen spielen können, und mehrere andere Studien haben sich mit der Rolle von Ernährungsmustern bei der Tumorsuppressoraktivierung befasst.

Artikel-Quellen (einige auf Englisch)

1. Nationale Gesundheitsinstitute: Nationales Institut für Humangenomforschung. Tumor-Suppressor-Gen.
2. Amerikanische Krebsgesellschaft. Familiäre Krebssyndrome. Aktualisiert am 4. Januar 2018.
3. Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, et al. Familiäres Risiko und Erblichkeit von Krebs bei Zwillingen in nordischen Ländern [veröffentlichte Korrektur erscheint in JAMA. 2016 Feb 23;315(8):822]. JAMA. 2016;315(1):68-76. doi:10.1001/jama.2015.17703
4. Zhao M, Kim P, Mitra R, Zhao J, Zhao Z. TSGene 2.0: eine aktualisierte literaturbasierte Wissensdatenbank für Tumorsuppressorgene. Nukleinsäuren Res. 2016;44(D1):D1023-D1031. doi:10.1093/nar/gkv1268
5. Kitagishi Y, Kobayashi M, Matsuda S. Schutz vor Krebs mit Heilkräutern durch Aktivierung des Tumorsuppressors. J Oncol. 2012;2012:236530. doi:10.1155/2012/236530
6. Bultman SJ. Wechselwirkung zwischen Ernährung, Darmmikrobiota, epigenetischen Ereignissen und Darmkrebs. Mol Nutr Food Res. 2017;61(1):10.1002/mnfr.201500902. doi:10.1002/mnfr.201500902

Zusätzliche Lektüre

• Bast R, Croce C, Hait W, et al. Holland-Frei Krebsmedizin. 6. Aufl. Hamilton, ON: BC Decker; 2003.
• Wang LH, Wu CF, Rajasekaran N, Shin YK. Verlust der Tumorsuppressor-Genfunktion bei Krebserkrankungen des Menschen: Ein Überblick. Zellphysiol-Biochemie. 2018;51(6):2647-2693. doi:10.1159/000495956