Das p53-Gen und seine Rolle bei Krebs

Das p53-Gen (TP53) ist ein Gen, das bei vielen Krebsarten mutiert ist, und ist die häufigste Genmutation, die in Krebszellen gefunden wird. Das Gen ist eine Art Tumorsuppressor-Gen, das für ein Protein kodiert, das die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren hemmt. Als ein Gen, das als „Hüter des Genoms“ bezeichnet wird, kann es, wenn es inaktiviert ist, auch bei der Persistenz, dem Wachstum und der Ausbreitung eines sich entwickelnden Krebses eine Rolle spielen. Erfahren Sie mehr über die Funktionen von TP53, wie es die Entstehung von Krebs verhindert, wie es geschädigt werden kann und über Therapien, die helfen können, seine Wirkung zu reaktivieren.

Das p53-Gen (p53) oder seine Proteine werden auch als Tumorprotein p53, zelluläres Tumorantigen p53, Phosphoprotein p53, Antigen NY-CO-13 oder transformationsbezogenes Protein 53 bezeichnet.

Funktion des p53-Gens

Es gibt zwei Arten von Genen, die für die Entstehung und das Wachstum von Krebserkrankungen wichtig sind: Onkogene und Tumorsuppressorgene. Meistens ist eine Anhäufung von Mutationen sowohl

in den Onkogenen als auch in den Tumorsuppressorgenen für die Entstehung von Krebs verantwortlich.

Onkogene vs. Tumorsuppressor-Gene

Onkogene entstehen, wenn im Körper vorhandene normale Gene (Proto-Onkogene) mutiert sind und dadurch aktiviert (ständig eingeschaltet) werden. Diese Gene kodieren für Proteine, die die Zellteilung steuern, und die Aktivierung könnte man sich analog dazu vorstellen, dass das Gaspedal in einem Auto in der unteren Stellung verklemmt ist.

Tumorsuppressorgene hingegen kodieren für Proteine, die die Funktion haben, beschädigte DNA zu reparieren (so dass eine Zelle nicht zu einer Krebszelle werden kann), oder zum Tod (programmierter Zelltod oder Apoptose) von Zellen führen, die nicht repariert werden können (so dass sie nicht zu einer Krebszelle werden können). Sie können auch andere Funktionen haben, die beim Krebswachstum wichtig sind, wie z.B. eine Rolle bei der Regulierung der Zellteilung oder der Angiogenese (dem Wachstum neuer Blutgefässe zur Ernährung eines Tumors). Mit Hilfe der obigen Analogie kann man sich Tumorsuppressorgene wie die Bremsen eines Autos vorstellen.

Eine Art von Tumorsuppressorgenen, die mehr Menschen kennen, sind die BRCA-Gene. Es ist bekannt, dass BRCA-Genmutationen mit der Entwicklung von Brustkrebs und anderen Tumoren in Verbindung gebracht werden.

Wie das p53-Gen Krebs vorbeugt

P53 ist ein Protein, dessen Hauptfunktion darin besteht, DNA zu reparieren, um zu verhindern, dass veränderte DNA an Tochterzellen weitergegeben wird. Wenn der Schaden in der DNA zu umfangreich ist, um repariert zu werden, signalisieren P53-Proteine den Zellen, den programmierten Zelltod (Apoptose) zu durchlaufen.

Verstärkung der Funktion

Das p53-Gen ist in etwa 50% der Krebszellen mutiert, aber zusätzlich zu seiner Rolle bei der Tumorunterdrückung können die Krebszellen selbst Wege finden, das Gen zu inaktivieren und zu verändern, was zu neuen Funktionen führt, die das Wachstum eines Krebses unterstützen. Diese werden als „gain-of-functions“ bezeichnet. Zu diesen Funktionsgewinnen können einige dieser Funktionen gehören:

• Resistenz gegen Krebsmedikamente induzieren
• Regulierung des Stoffwechsels (um Krebszellen einen Vorteil gegenüber normalen Zellen zu verschaffen)
• Förderung der Ausbreitung des Tumors (Metastasen)
• Förderung des Wachstums des Tumors
• Hemmung der Apoptose von Krebszellen
• Induzieren genomischer Instabilität
• Erleichterung der Angiogenese

Eine Analogie zur Beschreibung des P53-Gens

Eine sehr vereinfachte Art, das p53-Gen zu betrachten, wäre, sich selbst als das p53-Gen und einen Klempner als eines der Proteine vorzustellen, die man kontrollieren kann. Wenn Sie ein Wasserleck haben und „richtig funktionieren“, könnten Sie den Klempner anrufen. Der Klempner könnte dann zu Ihnen nach Hause kommen und entweder den undichten Wasserhahn reparieren oder Sie könnten ihn vollständig entfernen, um das Wasserleck zu stoppen. Wenn Sie nicht in der Lage wären, den Anruf zu tätigen (analog zu einem fehlerhaften p53-Gen), würde der Klempner nicht angerufen und das Leck würde weiter bestehen (analog zur Teilung von Krebszellen). Darüber hinaus könnten Sie das Wasser nicht abstellen, wodurch Ihr Haus schließlich überflutet würde.

Wenn Ihr Haus überflutet wird, kann der Wasserhahn dann ein Eigenleben führen und Sie daran hindern, ihn abzudrehen, andere Klempner daran hindern, in die Nähe zu kommen, den Wasserfluss beschleunigen und neue undichte Rohre um Ihr Haus herum anbringen, von denen einige nicht einmal mit dem ursprünglichen undichten Wasserhahn verbunden sind.

p53 Gen-Mutationen

Eine Mutation im p53-Gen (auf Chromosom 17) ist die häufigste Mutation, die in Krebszellen gefunden wird und bei über 50% der Krebsarten vorkommt. Über Genmutationen und Krebs zu sprechen, insbesondere bei Tumorsuppressorgenen, ist verwirrend, da es zwei primäre Typen gibt: Keimbahn und somatisch.

Keimbahn vs. somatische Mutationen

Keimbahnmutationen (erbliche Mutationen)

sind die Art von Mutationen, mit denen sich Menschen beschäftigen können, wenn sie sich fragen, ob sie eine genetische Veranlagung für Krebs haben. Die Mutationen sind von Geburt an vorhanden und betreffen jede Zelle im Körper. Inzwischen gibt es genetische Tests, die auf mehrere Keimbahnmutationen prüfen, die das Krebsrisiko erhöhen, wie zum Beispiel mutierte BRCA-Gene. Keimbahnmutationen im TP53-Gen sind selten und mit einem spezifischen Krebssyndrom, dem so genannten Li-Fraumeni-Syndrom, verbunden.

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom erkranken häufig als Kinder oder junge Erwachsene an Krebs, und die Keimbahnmutation ist mit einem hohen Lebenszeitrisiko für Krebsarten wie Brustkrebs, Knochenkrebs, Muskelkrebs und andere verbunden.

Somatische Mutationen (erworbene Mutationen)

sind nicht von Geburt an vorhanden, sondern entstehen im Prozess der Umwandlung einer Zelle in eine Krebszelle. Sie sind nur in dem Zelltyp vorhanden, der mit dem Krebs in Verbindung gebracht wird (wie z.B. Lungenkrebszellen), und nicht in anderen Zellen des Körpers. Somatische oder erworbene Mutationen sind bei weitem die häufigsten Arten von Mutationen, die mit Krebs in Verbindung gebracht werden.
Erbliche (Keimbahn) vs. erworbene (somatische) Genmutationen

Wie das p53-Gen geschädigt (inaktiviert) werden kann

Das p53-Gen kann durch krebserzeugende Substanzen in der Umwelt (Karzinogene) wie Tabakrauch, ultraviolettes Licht und die Chemikalie Aristolochiasäure (bei Blasenkrebs) geschädigt (mutiert) werden. Oftmals ist jedoch das Toxin, das zur Mutation führt, nicht bekannt.

Was passiert, wenn das p53-Gen inaktiviert wird?

Wenn das Gen inaktiviert wird, kodiert es nicht mehr für die Proteine, die zu den oben genannten Funktionen führen. Wenn also eine andere Form der DNA-Schädigung in einer anderen Region des Genoms auftritt, wird der Schaden nicht repariert und kann zur Entwicklung von Krebs führen.

Krebs und p53-Genmutationen

TP53-Genmutationen kommen bei etwa 50 % aller Krebsarten vor, sind aber bei einigen Typen häufiger anzutreffen als bei anderen. Mutationen im p53-Gen sind eine der großen Herausforderungen in der Krebsbehandlung, da diese Gene die Stabilität des Genoms aufrechterhalten. Mit einem funktionierenden p53-Gen können weitere Mutationen auftreten, die sowohl das Wachstum eines Krebses begünstigen als auch eine Resistenz gegen Behandlungen verleihen.

Krebserkrankungen im Zusammenhang mit p53-Genmutationen

Es gibt ein breites Spektrum von Krebsarten, die mit Mutationen im p53-Gen assoziiert sind. einige davon sind

• Blasenkrebs
• Brustkrebs: Das TP53-Gen ist bei etwa 20 Prozent bis 40 Prozent der Brustkrebsfälle mutiert.
• Hirnkrebs (mehrere Arten)
• Cholangiokarzinom
• Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
• Leberkrebs
• Lungenkrebs: Das TP53-Gen ist bei den meisten kleinzelligen Lungenkrebsarten mutiert.
• Kolorektaler Krebs
• Osteosarkom (Knochenkrebs) und Myosarkom (Muskelkrebs)
• Eierstockkrebs
• Adrenocorticol-Karzinom

Einmal mutiert, immer mutiert? Das p53-Gen im Visier

Aufgrund der großen Bedeutung, die TP53-Mutationen bei Krebs spielen, haben Forscher nach Wegen gesucht, das Gen zu reaktivieren. Obwohl die Wissenschaft sehr komplex ist, schreitet sie voran, und kleine Moleküle, die als MDMX-Inhibitoren bekannt sind, werden jetzt in klinischen Studien für Menschen mit Blutkrebs untersucht.

Dies ist ein Bereich, in dem auch in Zukunft diätetische Ansätze genutzt werden könnten. Im Gegensatz zu der Strategie hinter den genannten kleinen Molekülen (die die Bindung von MDM2 an p53 hemmen) können Phytonährstoffe in einigen pflanzlichen Lebensmitteln die MDM2-Expression direkt reduzieren. Bei einer Reihe von Naturprodukten wurde festgestellt, dass sie die Expression entweder im Labor verändern

, wobei davon ausgegangen wird, dass das jeweilige Naturprodukt bei verschiedenen Krebsarten wirkt. Beispiele sind das Flavonoid Genistein bei Prostata- und Brustkrebs, Melatonin bei Brustkrebs und Curcumin (ein Bestandteil des Gewürzes Gelbwurz) bei Prostata-, Lungen- und Brustkrebs.

Das p53-Gen ist ein Gen, das, wenn es mutiert ist, bei vielen Krebsarten eine große Rolle spielt. Versuche, das Gen zu reaktivieren, waren eine Herausforderung, aber die Wissenschaft hat den Punkt erreicht, an dem sich frühe klinische Studien mit Medikamenten befassen, die seine Funktion beeinflussen könnten. Darüber hinaus könnten diejenigen, die sich für eine gesunde Ernährung von Menschen mit Krebs eingesetzt haben, durch neuere Studien über Naturprodukte und die Funktion des p53-Gens ermutigt werden. Allerdings ist die Evidenz noch nicht annähernd an dem Punkt angelangt, an dem Forscher Ernährungsempfehlungen aussprechen würden.

Es ist auch wichtig, Vorsicht zu betonen, wenn es um diese Naturprodukte geht. Es ist noch nicht lange her, dass Forscher, nachdem sie herausgefunden hatten, dass Menschen, die eine an Beta-Carotin-haltigen Nahrungsmitteln reiche Ernährung zu sich nahmen, ein geringeres Lungenkrebsrisiko hatten, sich daran machten, die mögliche Wirkung von Beta-Carotin-Zusätzen auf das Risiko zu untersuchen. Im Gegensatz zu dem verringerten Risiko, das bei der Einnahme von Beta-Karotin in Form von Nahrungsergänzungsmitteln festgestellt wurde, war Beta-Karotin in Form von Nahrungsergänzungsmitteln mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Krankheit verbunden.

Artikel-Quellen (einige auf Englisch)

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Zusätzliche Lektüre

• Gupta, A., Schah, K., Oza, M. und T. Behl. Reaktivierung des p53-Gens durch MDM2-Inhibitoren: Eine neuartige Therapie zur Krebsbehandlung. Biomedizin und Pharmakotherapie. 2019. 109:484-492.
• Qin, J., Li, X., Hunt, C. et al. Natural Products Targeting the p53-MDM2 Pathway and Mutant p53: Neueste Fortschritte und Implikationen in der Krebsmedizin. Gene und Krankheiten. 2018. 5(3):204-219.
• U.S. Nationalbibliothek für Medizin. Genetics Home Reference. TP53-Gen.
• Zhou, X., Hao, Q. und H. Lu. Mutante p53 in der Krebstherapie – Die Barriere oder der Weg. Zeitschrift für Molekulare Zellbiologie. 2019. 11(4):293-305.