Ein Überblick über die Adrenoleukodystrophie (ALD)

Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine vererbbare degenerative Erkrankung, bei der die Membran um die Nervenzellen, Myelin genannt, zu zerfallen beginnt. Im weiteren Verlauf der Krankheit kann ALD eine Reihe von neurologischen Symptomen verursachen, darunter Hyperaktivität, Krampfanfälle, Verlust der motorischen Fähigkeiten, Sprach- und Hörprobleme, Blindheit und schliesslich eine nicht-reagierende Demenz. Die ALD wurde 1992 durch den Film Lorenzo’s Oil ins Bewusstsein der Weltöffentlichkeit gerückt und wird manchmal auch als Lorenzo’s Oil-Krankheit bezeichnet.

ALD ist eine extrem seltene genetische Erkrankung, von der weltweit einer von 20.000 bis 50.000 Menschen betroffen ist, meist Männer. Sie kann mit einem Gentest definitiv diagnostiziert werden, der in der Lage ist, eine als ABCD1 bekannte Mutation auf dem X-Chromosom nachzuweisen. Derselbe Test kann für pränatale, Neugeborenen- und Präkonzeptionsscreeninguntersuchungen verwendet werden.

Während der Beginn der Symptome von der frühen Kindheit bis zum späteren Erwachsenenalter reichen kann, sind jüngere Jungen am stärksten betroffen, wobei der Tod typischerweise ein bis zehn Jahre nach dem ersten Auftreten der Symptome eintritt.

Vererbungsmuster

Die Symptome der ALD können je nach Geschlecht und dem Lebensabschnitt, in dem sie erstmals auftreten, variieren. ALD ist eine X-chromosomal rezessive Erkrankung, was bedeutet, dass die genetische Mutation auf dem X-Chromosom liegt, einem von zwei Chromosomen, die das Geschlecht einer Person bestimmen. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX), und Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom (XY).

Im Allgemeinen sind Männer am stärksten von einer X-chromosomal rezessiven Erkrankung betroffen, während Frauen in der Regel Träger der Mutation sind. Dafür gibt es mehrere Gründe:

• Wenn ein Paar einen Jungen bekommt, steuert die Mutter das X-Chromosom mit der ABCD1-Mutation bei, während der Vater das Y-Chromosom beisteuert. Da die meisten Mütter ein betroffenes X-Chromosom und ein normales X-Chromosom haben, hat ein Junge eine 50/50-Chance, ALD zu erben.
• Wenn das Paar ein Mädchen hat, ist es äußerst selten, dass Mutter und Vater beide die ABCD1-Mutation beisteuern. In den meisten Fällen wird das Mädchen ein normales X-Chromosom haben. In diesem Fall kann sich die Erkrankung zwar entwickeln, aber wesentlich milder verlaufen, da das normale X-Chromosom das X-Chromosom mit der rezessiven ABCD1-Mutation dominiert.

Ursachen

Eine Mutation des ABCD1-Gens bewirkt den Abbau eines Proteins, das der Körper benötigt, um Fettmoleküle, die als sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) bekannt sind, abzubauen. Die daraus resultierende Anhäufung von VLCFA scheint eine entzündliche Wirkung zu haben und zerstört allmählich die Myelinscheide der Zellen, aus denen die weiße Substanz des Gehirns besteht. Sie beeinträchtigt auch direkt die Funktion der Nebennieren und der Hoden, die beide Hormone produzieren.

Warum diese Zellen betroffen sind und andere nicht, ist noch unklar, da die VLCFA-Konzentration im ganzen Körper gleich hoch sein wird. Zudem entsprechen hohe VLCFA-Konzentrationen im Blut nicht unbedingt den ALD-Symptomen. Tatsächlich werden einige Menschen mit hoher Konzentration mildere Symptome haben, während Frauen manchmal völlig normale VLCFA-Werte im Blut haben.

Im Allgemeinen werden jedoch 99 Prozent der Männer mit der ABCD1-Mutation abnormale VLCFA-Konzentrationen aufweisen.

Symptome

Selbst wenn ein Kind die ABCD1-Mutation erbt, können die Symptome, die bei ihm auftreten können, dramatisch variieren. Letztlich kann es viele verschiedene Variationen der Mutation (Genotypen) geben, von denen jede einer anderen Ausprägung der Krankheit (Phänotyp) entspricht.

Obwohl die Wissenschaftler diese Variationen noch nicht vollständig verstehen, waren sie doch in der Lage, die Phänotypen auf der Grundlage gemeinsamer Merkmale bei Männern und Frauen zu beschreiben, insbesondere das Alter bei Ausbruch und den typischen Verlauf der Krankheit.

ALD-Phänotypen bei Männern

Etwa 35 Prozent der ALD-Fälle entwickeln sich vor dem 11. Lebensjahr. Während Männer im Alter von 21 bis 37 Jahren eine noch größere Gruppe (46 Prozent) darstellen, sind die Manifestationen der Krankheit oft weniger schwerwiegend und in einigen Fällen möglicherweise nie über ein bestimmtes Stadium hinausgehend.

Die vier häufigsten männlichen Phänotypen lassen sich im Großen und Ganzen wie folgt beschreiben:

• Die kindliche zerebrale ALD tritt zwischen dem 4. und 8. Lebensjahr auf und ist mit einem Rückgang der neurologischen Funktion einschließlich Aufmerksamkeitsdefizitstörung, emotionaler Instabilität, Hyperaktivität und störenden Verhaltensweisen verbunden und führt zu Krampfanfällen, Spastizität, Inkontinenz, Verlust der motorischen Fähigkeiten, Blindheit und schliesslich zu einer nicht-reagierenden Demenz.
• Die ALD bei Jugendlichen tritt zwischen 11 und 21 Jahren auf und weist die gleichen Symptome auf wie die zerebrale ALD im Kindesalter, entwickelt sich jedoch langsamer.
• Die Adrenomyeloneuropathie (AMN ) tritt zwischen 21 und 37 auf und ist durch progressive Nervenschmerzen (Neuropathie), Beeinträchtigung der motorischen und sensorischen Funktion und sexuelle Funktionsstörungen gekennzeichnet. Etwa 40 Prozent entwickeln sich zu einer zerebralen ALD.
• Die ALD bei Erwachsenen ist ein Typ, der alle Merkmale der zerebralen ALD aufweist, jedoch ohne die vorhergehenden Symptome der AMN.

Viele Jungen mit ALD unter 8 Jahren leiden nicht an der zerebralen Form der Krankheit, sondern entwickeln stattdessen die Addison-Krankheit, eine Störung, bei der die Nebennieren nicht genügend Hormone produzieren, damit der Körper normal funktionieren kann. Die Symptome, die auch als Nebenniereninsuffizienz bezeichnet werden, sind in der Regel unspezifisch und umfassen Müdigkeit, Übelkeit, eine Verdunkelung der Haut und Schwindel beim Stehen.

Es gibt einige Personen mit der ABCD1-Mutation, die überhaupt keine ALD-Symptome entwickeln. Es ist schwer zu sagen, wie viele es sind, da die ALD in der Regel nur diagnostiziert wird, wenn Symptome auftreten. Nur wenn das Neugeborenen-Screening durchgeführt wird, kann ein Kind identifiziert und verfolgt werden (mehr zu Tests weiter unten).

Symptome der ALD bei Frauen

ALD-Symptome bei Frauen entwickeln sich in der Regel erst im Erwachsenenalter und sind deutlich milder ausgeprägt als bei Männern. Tatsächlich werden die meisten Frauen unter 30 Jahren völlig beschwerdefrei sein. Die einzige Ausnahme ist die Addison-Krankheit, die in jedem Alter auftreten kann, aber nur etwa 1 Prozent der Frauen mit ALD betrifft.

Erst ab dem 40. Lebensjahr treten in der Regel die charakteristischen Symptome auf, die sich grob nach den folgenden Phänotypen einteilen lassen:

• Diemilde Myelopathie betrifft 55 Prozent der Frauen mit ALD und verursacht abnorme und manchmal unangenehme Empfindungen in den Beinen sowie übertriebene Reflexe.
• Eine mittelschwere bis schwere Myelopathie, von der 15 Prozent der Frauen betroffen sind, ist durch Symptome der männlichen AMN gekennzeichnet, wenn auch milder.
• Die zerebrale ALD betrifft nur etwa 2 Prozent der Frauen mit ALD.

Diagnose

ALD kann schwer zu erkennen sein, da die Krankheit so viele Variationen aufweist und oft mit anderen, häufigeren Erkrankungen verwechselt wird, insbesondere in den frühen Stadien. Dazu gehören die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Multiple Sklerose (MS), eine weitere Erkrankung, die durch Nerven-Demyelinisierung verursacht wird.

Bei Verdacht auf ALD wäre der erste Schritt die Messung der Konzentration von VLCFA in einer Blutprobe. Dies wird mit einem Test durchgeführt, der als Gaschromatographie-Massenspektrometrie bekannt ist und der spezifische Verbindungen aufgrund ihrer lichtabsorbierenden Eigenschaften nachweisen und messen kann. Wenn die VLCFA-Werte hoch sind, werden genetische Tests durchgeführt, um das Vorhandensein der ABDC1-Mutation zu bestätigen.

Wenn zerebrale Symptome festgestellt werden, kann ein bildgebender Test, bekannt als Magnetresonanz-Imaging (MRI), angeordnet werden. Ein MRT, das Magnetfelder und Radiowellen zur Darstellung von Organen verwendet, ist in der Lage, kleinste Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns zu messen. Die Veränderungen, wenn überhaupt, können mit einem System gemessen werden, das als Loes-Score bekannt ist und den Schweregrad von Hirnanomalien auf einer Skala von 0 bis 34 bewertet. Jeder Wert über 14 gilt als schwerwiegend.

ALD-Screening

Gentests können auch zum Screening schwangerer Frauen und Neugeborener auf die ABCD1-Mutation eingesetzt werden. ALD wurde 2016 in das Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), die bundesweite Liste genetischer Krankheiten, die für staatliche Neugeborenen-Screeningtests empfohlen werden, aufgenommen.

Die Herausforderung beim Screening besteht natürlich darin, dass das Vorhandensein der ABCD1-Mutation nicht vorhersagen kann, wie schwer die Symptome, wenn überhaupt, sein könnten. Andererseits kann es dazu beitragen, dass eine sofortige Behandlung gewährleistet ist, falls und sobald Symptome auftreten.

Der Gentest kann auch für das Präkonzeptionsscreening eingesetzt werden. Wenn eine Frau in einem solchen Fall positiv auf die ABCD1-Mutation testet, was bedeutet, dass eines ihrer X-Chromosomen die ABCD1-Mutation trägt, hat das Paar eine 50-prozentige Chance, ein Kind in irgendeiner Form von ALD zu bekommen. Wenn die Mutter positiv testet, kann auch der Vater getestet werden, aber es ist äusserst unwahrscheinlich, dass auch er die ABCD1-Mutation trägt, es sei denn, er hat ALD und ist nicht diagnostiziert worden.

Behandlung

Die frühzeitige Identifizierung der ABCD1-Mutation ist für eine wirksame Behandlung der ALD von entscheidender Bedeutung. Von den derzeit angewandten Behandlungsmethoden ist nur eine Blutstammzelltransplantation (auch als hämatopoetische Stammzelltransplantation bekannt) in der Lage, den Myelinverlust zu stoppen, der für die Entstehung der zerebralen ALD von zentraler Bedeutung ist.

In der Zwischenzeit kann die Hormonersatztherapie zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt werden. Das Lorenzo-Öl, eine diätetische Intervention, bleibt seinerseits eine sehr umstrittene Behandlung, für deren Einsatz es kaum klinische Belege gibt.

Stammzelltransplantation

Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist ein komplexer Prozess, bei dem ein Kind mit ALD zunächst einer hochdosierten Chemotherapie und möglicherweise einer Bestrahlung ausgesetzt wird, um das Immunsystem zu schwächen, damit es die gespendeten Stammzellen nicht abstößt. Danach würden Stammzellen von einem passenden Spender entweder aus dem Knochenmark oder aus dem zirkulierenden Blut entnommen und in den Empfänger transformiert.

Wenn das Knochenmark beginnt, diese Zellen zu „adoptieren“, wird es die Proteine produzieren, die in der Lage sind, die angesammelten VLCFA aufzubrechen, normalerweise innerhalb von Monaten oder sogar Wochen.

Obwohl die HSZT nachweislich das Leben verlängert und die verheerenderen Aspekte der ALD verhindert, kann die Wirksamkeit der Behandlung unterschiedlich sein. Darüber hinaus ist der Prozess selbst so anspruchsvoll, dass einige Kinder, die ihrer Immunabwehr beraubt sind, an einer Infektion sterben werden, bevor die Vorteile der Behandlung erreicht werden können. Aus diesem Grund wird eine HSZT nur dann durchgeführt, wenn sich Symptome einer zerebralen ALD entwickeln, nämlich bei Jungen oder Männern.

Die erste erfolgreiche Transplantation fand 1990 statt, und seitdem gibt es viele weitere. Jungen sprechen besser an als Erwachsene und zeigen in der Regel eine deutliche Verbesserung ihres Loes-Scores (eine Bewertung des Schweregrads von Anomalien im Gehirn, die im MRT gefunden wird). Auch wenn eine Transplantation nicht unbedingt alle Symptome verbessert, scheint sie doch eine weitere Verschlechterung der neurologischen oder psychiatrischen Funktion zu verhindern, wie Untersuchungen der Universität von Minnesota zeigen.

Das Einzige, was die HSZT nicht wiederherstellt, ist die Nebenniereninsuffizienz.

Wenn die HSZT bei Männern durchgeführt wird, scheint sie die Symptome der ALD eher zu stoppen als umzukehren. Während die geistige Funktion in der Regel stabilisiert ist, verschlechtern sich die motorischen Funktionen trotz Behandlung tendenziell. Darüber hinaus ist laut einer Studie des Pariser Krankenhauses Necker-Enfants Malades das Risiko eines transplantationsbedingten Todes hoch. Von den 14 erwachsenen Männern, die in die Untersuchung einbezogen wurden, starben sechs als direkte Folge einer posttransplantationsbedingten Infektion.

Hormonersatz-Therapie

Da die Nebenniereninsuffizienz, auch bekannt als Addison-Krankheit, durch eine Stammzelltransplantation nicht rückgängig gemacht werden kann, ist eine Hormonersatztherapie (HRT) erforderlich, um die nicht von der Nebenniere produzierten Hormone zu ersetzen.

Je nach Schwere der Symptome kann dies erforderlich sein:

• Orale Kortikosteroidmedikamente wie Prednison oder Cortef (Hydrokortison), die ein- bis dreimal täglich eingenommen werden
• Florinef (Fludrokortisonacetat) ein- oder zweimal täglich oral einnehmen

Kortikosteroid-Injektionen können verabreicht werden, wenn Sie die oralen Versionen nicht vertragen. Zu den Nebenwirkungen der HRT gehören:

• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Stimmungsänderungen
• Langsame Wundheilung
• Leichte Blutergüsse
• Muskelschwäche
• Menstruelle Veränderungen
• Spasmen
• Hoher Blutdruck
• Osteoporose
• Glaukom

Lorenzo’s Öl

Lorenzos Öl war eine Behandlung, die 1985 von Augusto und Michaela Odone als letzter Versuch entwickelt wurde, ihren Sohn Lorenzo zu heilen, der bereits schwere zerebrale Symptome von ALD erlitten hatte. Die Behandlung, die aus Rapsöl und Olivenöl bestand, sollte den Verlauf der Krankheit zunächst stoppen und sogar umkehren.

Tatsächlich kann Lorenzos Öl zwar die VLCFA-Konzentrationen im Blut normalisieren, es konnte jedoch weder eine Verlangsamung der neurologischen Verschlechterung noch eine Verbesserung der Nebennierenfunktion nachgewiesen werden. Dies deutet darauf hin, dass VLCFA bei der Progression der Krankheit, wenn sie einmal etabliert ist, eine geringere Rolle spielt.

Darüber hinaus gibt es keine Hinweise darauf, dass Lorenzo-Öl die Entwicklung der ALD bei Menschen mit der ABCD1-Mutation, die keine Symptome haben, entweder verhindern oder verzögern kann, was weiter verdeutlicht, wie viel wir noch über die Krankheit lernen müssen.

Artikel-Quellen

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Zusätzliche Lektüre

• Shimozawa N, Honda A, Kajiwara N, et al. X-chromosomale Adrenoleukodystrophie: Diagnose- und Follow-up-System in Japan. J. Hum Genet. 2011;56(2):106-9. doi:10.1038/jhg.2010.139