Entresto bei Herzinsuffizienz – ein Warnhinweis

Im Juli 2015 genehmigte die FDA das neue Medikament Entresto (Novartis) für die Behandlung von Herzinsuffizienz.

Die Begeisterung für dieses neue Medikament ist unter Experten für Herzinsuffizienz hoch, und das aus gutem Grund. In einer grossen klinischen Studie (PARADIGM-HF) übertraf Entresto Enalapril, das derzeit eine Hauptgrundlage für die Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz darstellt, deutlich.

Entresto ist das erste Medikament der ARNI-Klasse. Diese Medikamente kombinieren einen ARB-Hemmer (in diesem Fall Valsartan) mit einem Neprilysin-Hemmer (Sacubitril). Die Neprilysin-Hemmung ist das neue Merkmal der ARNI-Medikamente.

Wenn das Enzym Neprilysin bei Patienten mit Herzinsuffizienz gehemmt wird, steigen die Blutspiegel der natriuretischen Peptide an. Da natriuretische Peptide bei Herzinsuffizienz von Vorteil sein können, postulierten Forscher, dass Medikamente wie Entresto das Ergebnis von Patienten mit dieser Erkrankung verbessern könnten. Die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie zeigen, dass die Forscher Recht hatten.

Unsicherheiten und Ungewissheiten über die Neprilysin-Hemmung

Obwohl Entresto in der PARADIGM-HF-Studie sowohl wirksam als auch sicher zu sein schien, gibt es immer noch ein paar Dinge, die wir über die langfristige Neprilysin-Hemmung nicht wissen.

Neprilysin hat viele Wirkungen zusätzlich zur Senkung der Spiegel natriuretischer Peptide, und einige dieser Wirkungen scheinen vorteilhaft zu sein. Daher ist die Hemmung von Neprilysin möglicherweise keine allgemein gute Sache.

Insbesondere reduziert Neprilysin die Anhäufung unerwünschter Proteine im Körper, einschließlich der Proteine, die mit der Alzheimer-Krankheit und Amyloidose und sogar mit Prostatakrebs in Verbindung gebracht werden. Tatsächlich sind Forscher aktiv auf der Suche nach Medikamenten, die die Aktivität von Neprilysin erhöhen können, in der Hoffnung, dass es bei der Behandlung oder Vorbeugung solcher Erkrankungen helfen könnte. Trotz der Tatsache, dass in der PARADIGM-HF-Studie mit Entresto nur wenige signifikante Nebenwirkungen berichtet wurden, besteht bei einem Medikament, das Neprilysin hemmt, immer noch die Möglichkeit signifikanter Langzeitfolgen.

In keiner meiner Forschungsarbeiten über Entresto konnte ich auch nur einen Hinweis (weder von den Forschern noch von Novartis) auf die potenziell negativen Folgen einer chronischen Neprilysinhemmung finden. Also habe ich mich an Novartis gewandt und gefragt, ob das Unternehmen Beweise dafür hat, dass die Anwendung von Entresto das Risiko von Krankheiten wie Alzheimer, Amyloidose oder Prostatakrebs beeinflussen könnte.

Novartis antwortet:

Nach einigen Tagen, in denen das Unternehmen seine Experten konsultierte, erhielt ich diese Antwort von Novartis. Hier ist sie vollständig:

„Neprilysin ist an einer Reihe von Prozessen im Körper beteiligt, unter anderem am Abbau einer Vielzahl endogener vasoaktiver Peptide, die – indem sie auf Neprilysin abzielen – dazu beitragen, die Wirkung von Entresto zu verstärken, was zu positiven Auswirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt. Neprilysin ist eines von vielen Enzymen, die am Abbau von Amyloid-beta-Proteinen beteiligt sind. Die Daten aus dem Entwicklungsprogramm PARADIGM-HF, an dem mehr als 10.000 Patienten untersucht wurden, weisen mit Entresto auf keine unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Amyloidose, Alzheimer oder Prostatakrebs hin. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass Patienten mit Herzinsuffizienz trotz Behandlung mit den besten derzeit verfügbaren Therapien eine 50%ige Sterblichkeitsrate nach 5 Jahren aufweisen, eine Sterblichkeitsrate, die höher ist als bei den meisten Krebsarten. Entresto reduziert die Sterblichkeit, verhindert Krankenhausaufenthalte und sorgt dafür, dass sich Menschen mit HF-REF besser fühlen“.

Mir sind einige Dinge an dieser Reaktion aufgefallen. Erstens war das Unternehmen nicht bereit für eine sofortige Antwort auf (wie ich meine) eine ziemlich offensichtliche und wichtige Frage.

Darüber hinaus leugnet das Unternehmen nicht das Risiko, dass die Neprilysin-Hemmung andere Arten von schweren Krankheiten verschlimmern könnte. Die Tatsache, dass ihre Studien keine Anzeichen einer solchen Verschlechterung zeigten, ist tröstlich, aber wir sollten beachten, dass die Studien mit Entresto alle von relativ kurzer Dauer waren und dass es nicht klar ist, dass die mit Entresto behandelten Patienten besonders auf Amyloidose, Alzheimer oder Prostatakrebs überwacht wurden.

Schließlich weist das Unternehmen darauf hin, dass die Herzinsuffizienz ein so schlimmer Zustand ist, dass selbst dann, wenn ihr Medikament diese Krankheiten verursachen oder verschlimmern würde, das Risiko es wert wäre, das Risiko einzugehen. Dies ist natürlich eine Frage des persönlichen Ermessens. Ob ein Patient ein Risiko als lohnend erachtet, hängt von seiner eigenen Einschätzung der Risiken gegenüber dem Nutzen ab. Dies ist natürlich eine schwierige Einschätzung, wenn nicht alle Risiken herausgestellt werden.

Entresto scheint ein überzeugendes Medikament für Patienten mit Herzinsuffizienz zu sein, und es wird zweifellos in großem Umfang eingesetzt werden. Es wird zweifellos vielen Patienten mit Herzinsuffizienz helfen, länger und mit weniger Symptomen zu leben.

Aber gerade weil Entresto das Zeug zu einem Blockbuster-Medikament hat und daher eine grosse Zahl von Patienten zum ersten Mal einer Neprilysin-Hemmung ausgesetzt sein wird, wird es für Novartis (und die FDA) besonders wichtig sein, sorgfältige Studien nach dem Inverkehrbringen durchzuführen, damit „unerwartete“ Nebenwirkungen so schnell wie möglich erkannt und charakterisiert werden können.

Artikel-Quellen

1. Fala L. Entresto (Sacubitril/Valsartan): Erstklassiger Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmer von der FDA für Patienten mit Herzinsuffizienz zugelassen. Am Gesundheit Medikament Vorteile. 2015;8(6):330-4.
2. Chen CH. Kritische Fragen über PARADIGM-HF und die Zukunft. Acta Kardiolsünde. 2016;32(4):387-96. doi:10.6515/ACS20151120A
3. Correia LC, Rassi A. Paradigm-HF: ein Paradigmenwechsel in der Behandlung der Herzinsuffizienz? Arq Bras Cardiol. 2016;106(1):77-9. doi:10.5935/abc.20160009
4. Grimm MO, Mett J, Stahlmann CP, Haupenthal VJ, Zimmer VC, Hartmann T. Neprilysin und Aβ clearance: Einfluss der intrazellulären APP-Domäne auf die Regulierung des NEP und Implikationen bei der Alzheimer-Krankheit. Front Aging Neurosci. 2013;5:98. doi:10.3389/fnagi.2013.00098

Zusätzliche Lektüre

• Jessup M. Neprilysin-Hemmung – eine neuartige Therapie der Herzinsuffizienz. N Engl J Med 2014; DOI:10.1056/NEJMe140989898.
• McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-Neprilysin-Hemmung versus Enalapril bei Herzinsuffizienz. N Engl J Med 2014; DOI:10.156/NEJMoa1409077.