Genetische Veranlagung für Krebs: Definition, Bedeutung und Beispiele

Eine genetische Veranlagung oder genetische Anfälligkeit für Krebs bedeutet, dass eine Person aufgrund ihrer genetischen Veranlagung ein erhöhtes Risiko hat, an der Krankheit zu erkranken. Eine genetische Veranlagung für eine bestimmte Krebsart oder Krebs im Allgemeinen bedeutet nicht, dass Sie die Krankheit bekommen werden. Es gibt auch unterschiedliche Risikograde, wobei einige Menschen ein sehr hohes Risiko haben, an Krebs zu erkranken, und andere nur ein leicht erhöhtes Erkrankungsrisiko haben. Insgesamt gelten etwa 10% der Krebserkrankungen als genetisch bedingt, wobei der Grad, in dem die Vererbung eine Rolle spielt, von Typ zu Typ unterschiedlich ist.

Wir werden uns mit der Bedeutung einer genetischen Veranlagung für Krebs beschäftigen, wer eine solche haben kann, Beispiele und die Rolle von genetischer Beratung und genetischen Tests betrachten.

Definition und Bedeutung

Eine genetische Veranlagung ist ein vererbtes Risiko, eine Krankheit oder einen Zustand zu entwickeln. Bei Krebs kann eine Person überdurchschnittlich häufig an einer oder mehreren Krebsarten erkranken, und wenn ein Krebs auftritt, kann er sich in einem jüngeren Alter entwickeln, als dies bei Menschen ohne genetische Veranlagung der Fall ist. Es gibt mehrere Konzepte, die wichtig zu verstehen sind, wenn man über ein genetisches Krebsrisiko spricht.

Eine genetische Veranlagung bedeutet nicht, dass Sie Krebs bekommen

Wenn Sie eine genetische Veranlagung für Krebs haben, bedeutet das nicht, dass Sie die Krankheit entwickeln werden. Ebenso können Sie, wenn Sie keine genetische Veranlagung haben, trotzdem ein Risiko haben.

Die meisten Krebsarten sind multifaktoriell bedingt

Eine genetische Veranlagung verursacht keinen Krebs

Eine genetische Veranlagung für Krebs zu haben, bedeutet nicht, dass Sie diese Krankheit bekommen werden – mit anderen Worten, sie verursacht

nicht direkt Krebs – obwohl Ihr Risiko höher ist. In vielen Fällen ist eine genetische Veranlagung auf Mutationen in Genen zurückzuführen, die als Tumorsuppressorgene bekannt sind.

Tumorsuppressorgene kodieren für Proteine, die beschädigte DNA reparieren. Wenn die DNA in einer Zelle beschädigt ist (durch Karzinogene, die aus normalen Stoffwechselvorgängen im Körper oder durch Umwelteinflüsse entstehen), repariert der Körper normalerweise den Schaden oder beseitigt die anormale Zelle. Eine Anhäufung von Mutationen in einer Zelle, die nicht repariert werden (und wenn die Zelle leben darf), kann so zu einer Krebszelle führen.

Krebszellen vs. normale Zellen: Wie unterscheiden sie sich?

Die meisten Krebsarten sind multifaktoriell bedingt

Die meisten Krebsarten sind nicht das Ergebnis einer einzigen Mutation (oder einer anderen genomischen Veränderung), sondern von durchschnittlich sechs. Diese Mutationen können im Laufe der Zeit und aufgrund unterschiedlicher Expositionen auftreten. Man geht davon aus, dass die meisten Krebsarten multifaktoriell bedingt sind, d.h. dass eine Kombination von Faktoren (genetische, umweltbedingte, Lebensstil, medizinische usw.) das Risiko entweder erhöht oder verringert.

Der Risikograd kann sehr unterschiedlich sein

Eine genetische Veranlagung kann mäßig oder hoch sein und dies ist sehr unterschiedlich. So kann zum Beispiel eine genetische Mutation ein Lebenszeitrisiko für eine Krebserkrankung von 70 % mit sich bringen, während eine andere das Risiko nur geringfügig über den Durchschnitt erhöht. Dieses Konzept der „Penetranz“ ist sehr wichtig, um zu verstehen, ob Sie erfahren haben, dass Sie eine genetische Veranlagung haben.

Familiengeschichte ist nicht immer hilfreich

Menschen können eine genetische Veranlagung für Krebs haben, auch wenn sie keine familiäre Vorgeschichte der Krankheit haben. Zum Beispiel kann eine Frau an einem erblichen Eierstockkrebs erkranken, auch wenn sie noch nie einen weiblichen Verwandten mit der Krankheit hatte.

Ebenso sind Gentests nicht immer hilfreich. Eine Person kann negative Testergebnisse haben, aber dennoch eine genetische Veranlagung für Krebs aufgrund der Familiengeschichte haben.

Selbst wenn eine Person eine Familiengeschichte mit Krebs hat, bedeutet dies nicht unbedingt, dass sie eine genetische Veranlagung für die Krankheit hat. Krebserkrankungen, die in der Familie auftreten, können eher mit häufigen Expositionen (wie Rauchen oder Radon) oder Lebensgewohnheiten als mit genetischer Veranlagung zusammenhängen.

Eine genetische Veranlagung für Krebs zu haben ist nicht immer schlecht

Einige Leute haben sogar argumentiert, dass eine bekannte genetische Veranlagung für Krebs manchmal hilfreich sein kann. Von den etwa 10% der Menschen, die eine genetische Veranlagung für Brustkrebs haben, stehen zum Beispiel sowohl Vorsorgeuntersuchungen als auch präventive Optionen zur Verfügung. Im Gegensatz dazu ist bei den 90% der Menschen, die an der Krankheit erkranken und keine genetische Veranlagung haben, die Wahrscheinlichkeit geringer, dass sie sich einem Screening (oder der richtigen Art von Screening wie z.B. MRT) unterziehen, frühe Symptome abtun oder andere Faktoren, die ihr Risiko erhöhen können, weniger häufig angegangen werden.

Wer hat eine genetische Veranlagung?

In einigen Fällen ist die Feststellung, ob eine Person möglicherweise eine genetische Veranlagung für Krebs hat, relativ einfach, während sie in anderen Fällen eine größere Herausforderung darstellt.

Eine Familiengeschichte von Krebs

Eine Familiengeschichte mit Krebs allein bedeutet nicht, dass eine Person eine genetische Veranlagung hat. Schließlich ist zu erwarten, dass jeder zweite Mann und jede dritte Frau im Laufe ihres Lebens an Krebs erkranken. Bestimmte Muster sind jedoch besorgniserregender.

• Drei oder mehr Verwandte mit der gleichen Krebsart
• Kombinationen bestimmter Krebsarten. Wenn zum Beispiel ein Familienmitglied an Brustkrebs und ein anderes auf derselben Seite an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankt ist, kann dies sogar noch mehr auf eine BRCA2-Genmutation hindeuten, als wenn zwei oder drei Familienmitglieder Brustkrebs hätten.
• Ein Familienmitglied, das in jungen Jahren an Krebs erkrankte.

Je näher ein Familienmitglied ist (z.B. ein Verwandter ersten Grades), desto wahrscheinlicher sind Sie einem Risiko ausgesetzt. Zu den Verwandten ersten Grades gehören Eltern, Geschwister und Kinder. Zu den Verwandten zweiten Grades gehören Großeltern, Tanten, Onkel, Nichten, Neffen und Halbgeschwister. Zu den Verwandten dritten Grades gehören Cousins ersten Grades, Urgroßeltern und Urenkelkinder.

Wenn man über die Familiengeschichte spricht, ist es wichtig, zwischen erblichen Mutationen oder anderen Anomalien und erworbenen Mutationen zu unterscheiden. Genetische Tests werden heute bei verschiedenen Krebsarten durchgeführt, um festzustellen, ob gezielte Therapien wirksam sein können. Mutationen wie EGFR-Mutationen beim Lungenkrebs oder BRAF-Mutationen beim Melanom sind fast immer erworbene Mutationen oder Mutationen, die sich im Prozess der Umwandlung einer Zelle in eine Krebszelle entwickeln. Diese Mutationen treten nur in den Krebszellen auf und können nicht an Kinder weitergegeben werden.

Erbliche (Keimbahn) vs. erworbene (somatische) Genmutationen

Krebs in jungem Alter

Die Entwicklung von Krebs in einem jungen Alter (oder zumindest jünger als das Durchschnittsalter bei der Diagnose) erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Sie eine genetische Veranlagung haben. Zum Beispiel ist Brustkrebs bei jungen Frauen (weniger als 30 bis 40 Jahre alt) wahrscheinlicher mit einer genetischen Veranlagung verbunden.

Krebs nicht typisch für dieses Geschlecht

Männlicher Brustkrebs hängt viel häufiger mit einer genetischen Veranlagung zusammen als Brustkrebs bei Frauen.

Kinder mit Krebs

Kinder, die an Krebs erkranken, haben zwar eine genetische Veranlagung, aber nicht immer eine Krebserkrankung in der Familie. Eine 2015 durchgeführte Studie mit über 1000 an Krebs erkrankten Kindern ergab, dass 8,3% prädisponierende Genmutationen hatten. Von den Kindern mit Genmutationen hatten jedoch nur 40% eine familiäre Krebsvorgeschichte.

Seltene Krebsarten

Menschen, die an einigen seltenen Krebsarten wie Retinoblastom oder einigen endokrinen Tumoren erkranken, haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine genetische Veranlagung.

Multiple primäre Tumore

Eine Studie aus dem Jahr 2018 untersuchte die Inzidenz von Anomalien (Veränderungen in den Genen der Krebsveranlagung) bei Menschen, die mehr als einen primären Krebs (zwei oder mehr nicht verwandte Krebsarten) entwickelt hatten. Bei Menschen, bei denen vor dem Alter von 60 Jahren zwei Primärkrebsarten oder vor dem Alter von 70 Jahren drei Primärtumoren diagnostiziert worden waren, wurden in einem Drittel der Fälle Krebsveranlagungsgene identifiziert. Bemerkenswert ist, dass dies mit einer umfassenden Sequenzierung des gesamten Genoms geschah, und man geht davon aus, dass mindestens die Hälfte dieser Anomalien mit der herkömmlichen gezielten Sequenzierung unentdeckt geblieben wäre.

Ursachen

Eine genetische Veranlagung bezieht sich auf eine genetische Variation, die die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung erhöht. Diese werden von den Eltern an die Kinder weitergegeben, aber nicht alle Kinder erhalten notwendigerweise die Gentypen, die für eine Krankheit prädisponieren.

Viele Menschen kennen einzelne Genmutationen (wie z.B. die im BRCA-Gen), aber auch eine Kombination von Veränderungen an mehreren Genen kann eine genetische Veranlagung begründen. Es werden jetzt genomweite Assoziationsstudien durchgeführt, die nach einzelnen Veränderungen in der DNA (Einzelgen-Polymorphismen) suchen, die in der Bevölkerung relativ häufig vorkommen. Bei Krankheiten wie Krebs kann es eher die Kombination von Variationen in mehreren Genen sein, die ein Risiko verleiht, als einzelne Genmutationen. Bei Krebs ist die Wissenschaft noch jung, aber sie wirft unter vielen Bedingungen Licht ins Dunkel. Beispielsweise wurde die altersbedingte Makuladegeneration früher vor allem als umweltbedingt angesehen, aber genweite Assoziationsstudien haben ergeben, dass Variationen in drei Genen für bis zu 75% der Fälle verantwortlich sein können.

Wir lernen jetzt, dass Polymorphismen, die die Funktion der miRNA beeinflussen, dazu beitragen können, das Risiko für Krebserkrankungen bei Frauen vorherzusagen.

Beispiele für spezifische Gene und erbliche Krebssyndrome

Einige Beispiele für Genmutationen, die zu Krebs und erblichen Krebssyndromen prädisponieren, sind

• BRCA-Mutationen, die das Brust- und Eierstockkrebsrisiko erhöhen (sowie andere)
• Nicht-BRCA-Mutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen
• Nicht-BRCA-Mutationen, die das Risiko für Eierstockkrebs erhöhen
• RB1: Ungefähr 40% der Kinder, die ein Retinoblastom entwickeln, haben ein abnormales RB1-Gen
• Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)
• Lynch-Syndrom (erblich bedingter, nicht polypöser Darmkrebs)
• Li-Fraumeni-Syndrom

Zusätzlich zu diesen und einigen anderen ist es wahrscheinlich, dass in Zukunft noch mehr genetische Prädispositionsgene gefunden werden.

Genetische Tests

Genetische Tests sind jetzt für verschiedene Krebsarten verfügbar, darunter auch für

• Brustkrebs
• Eierstockkrebs
• Dickdarmkrebs
• Schilddrüsenkrebs
• Prostatakrebs
• Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Melanom
• Sarkom
• Nierenkrebs
• Magenkrebs

Vorsicht bei genetischen Heimtests

Ein starkes Wort der Vorsicht ist angebracht für Menschen, die erwägen, zu Hause Gentests für Krebs durchzuführen. Wenn diese Tests positiv ausfallen, haben Sie möglicherweise eine Veranlagung, aber ein negativer Heimtest könnte sehr irreführend sein. Der 23andme-Test zum Beispiel weist nur drei von über tausend BRCA-Mutationen nach.

Bedeutung der genetischen Beratung

Genetische Beratung ist wichtig für Menschen, die aus verschiedenen Gründen eine genetische Veranlagung für Krebs haben können. Einer ist, die Grenzen von Tests genau zu verstehen und vorbereitet zu sein

Ein sehr wichtiger Grund, die genetische Beratung fortzusetzen, ist, dass die genetischen Tests, die uns zur Zeit zur Verfügung stehen, unvollständig sind. Es kann sein, dass Ihre Gentests negativ ausfallen, Sie aber dennoch ein Risiko für erblichen Krebs haben. Ein guter genetischer Berater kann vielleicht feststellen, ob bei Ihnen ein Risiko besteht, indem er sich Ihre Familiengeschichte genau ansieht.

Das Silberstreif am Horizont einer genetischen Veranlagung

Eine genetische Veranlagung für eine Krankheit wie Krebs zu haben, kann beängstigend sein, aber es kann hilfreich sein, anders darüber nachzudenken, wenn Sie ängstlich sind. Wenn Sie eine erhöhte Wahrscheinlichkeit haben, an einer Krankheit zu erkranken, sind Sie möglicherweise auf Symptome aufmerksam, und Ihr Arzt wird Sie möglicherweise sorgfältiger untersuchen als jemanden ohne diese Veranlagung. Das könnte bedeuten, dass die Krankheit, wenn sie bei Ihnen auftritt, möglicherweise früher erkannt wird, als wenn Sie nicht auf die Krankheit achten; und in diesem Sinne haben Sie möglicherweise tatsächlich eine größere Chance, eine Krankheit zu überleben, als wenn Sie nicht auf der Hut wären.

Ein Beispiel dafür könnte jemand mit einer genetischen Veranlagung für Brustkrebs sein. Auf der Grundlage eines möglicherweise erhöhten Risikos könnten Sie häufiger Brustuntersuchungen durchführen, Ihren Arzt häufiger aufsuchen, vielleicht früher mit Mammographien beginnen oder sogar jährliche Brust-MRTs durchführen lassen. Wenn Sie an Brustkrebs erkrankt sind, wird dieser möglicherweise in einem früheren – und besser überlebensfähigen – Stadium erkannt als bei einer Person, die nicht auf die Möglichkeit aufmerksam gemacht wird. Wer ein sehr hohes Risiko hat, kann präventives Tamoxifen oder eine präventive Mastektomie in Betracht ziehen.

Quellen für Artikel (einige auf Englisch)

1. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al. Keimbahnmutationen in Prädispositionsgenen bei Kinderkrebs. New England Journal of Medicine. 2015. 373:2336-2346. doi:10.1056/NEJMoa1508054
2. Whitmorth J, Smith PS, Martin JE, et al. Umfassende Krebs-Prädispositionsgentests in einer Serie von multiplen Primärtumoren bei Erwachsenen zeigen ein breites Spektrum an deleteriösen Varianten und atypischen Tumorphänotypen. Amerikanische Zeitschrift für Humangenetik. 2018. 103(1):3-18. doi:10.1016/j.ajhg.2018.04.013
3. Bastami M, Choupani J, Saddatian Z, u.a. Beweise aus einer systematischen Überprüfung und Meta-Analyse enthüllen die Rolle von MiRNA-Polymorphismen bei der Prädisposition für weibliche Neoplasien. Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaft. 2019.14;20(20). pii: E5088. doi:10.3390/ijms20205088
   

Zusätzliche Lektüre

• Bastami M, Choupani J, Saddatian Z, u.a. Beweise aus einer systematischen Überprüfung und Meta-Analyse enthüllen die Rolle von MiRNA-Polymorphismen bei der Prädisposition für weibliche Neoplasien. Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaft. 2019.14;20(20). pii: E5088. doi:10.3390/ijms20205088
• Holland-Frei Krebsmedizin, 9. Auflage. Wiley Blackwell. 2017.
• Shekar SN, Duffy DL, Youl P, et al. Eine bevölkerungsbezogene Studie an australischen Zwillingen mit Melanom deutet auf einen starken genetischen Beitrag zur Haftung hin. J Invest Dermatol. 2009;129(9):2211-9. doi:10.1038/jid.2009.48.
• U.S. Nationalbibliothek für Medizin. Genetics Home Reference. Was bedeutet es, eine genetische Veranlagung für eine Krankheit zu haben? Aktualisiert am 01/07/2020.
• Whitmorth J, Smith PS, Martin JE, et al. Umfassende Gentests zur Krebs-Prädisposition in einer Serie von multiplen Primärtumoren bei Erwachsenen zeigen ein breites Spektrum an deleteriösen Varianten und atypischen Tumorphänotypen. Amerikanische Zeitschrift für Humangenetik. 2018. 103(1):3-18. doi:10.1016/j.ajhg.2018.04.013
• Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al. Keimbahnmutationen in Prädispositionsgenen bei Kinderkrebs. New England Journal of Medicine. 2015. 373:2336-2346. doi:10.1056/NEJMoa1508054