Mukoviszidose: Ursachen und Risikofaktoren

Mukoviszidose

ist eine vererbbare und lebensbedrohliche Erkrankung, von der etwa 30.000 Amerikaner und bis zu 100.000 Menschen weltweit betroffen sind. Sie wird durch einen genetischen Defekt im Gen für den Transmembranrezeptor der Mukoviszidose (CFTR) verursacht, der das Protein erzeugt, das an der Produktion von Schweiß, Verdauungsflüssigkeit und Schleim beteiligt ist. Liegt ein Defekt in diesem Protein vor, kann dies zu einer abnormalen Schleimansammlung in der Lunge, zur Blockade von Verdauungsenzymen im Darm und zu anderen schwerwiegenden Symptomen und Komplikationen führen.

Es sind mehr als 2.000 CFTR-Mutationen bekannt. Damit bei Ihnen Mukoviszidose auftreten kann, müssen Sie zwei Kopien der CFTR-Mutation geerbt haben, eine von jedem Elternteil. Obwohl Fortschritte in Diagnose und Behandlung die Lebenserwartung der Betroffenen erhöht haben, gibt es immer noch keine Heilung.

Genetik

Mukoviszidose (CF) ist eine autosomal rezessive Erkrankung. Diese Art von Krankheit können Sie nur erben, wenn beide Elternteile eine einzige Kopie eines rezessiven Gens (in diesem Fall die CFTR-Mutation) beisteuern.

Per Definition ist ein rezessives Gen eines, das durch ein dominantes Gen maskiert werden kann. Ein solches Beispiel sind blaue Augen, die ein rezessives Merkmal sind, und braune Augen, die ein dominantes Merkmal sind. Wenn Sie nur ein rezessives Gen erben, würden Sie das rezessive Merkmal nicht aufweisen, sondern wären stattdessen ein Träger des Gens.

Bei Mukoviszidose können Sie die Krankheit erben, wenn jeder Ihrer Elternteile entweder eine CFTR-Mutation oder Mukoviszidose selbst hat. Wenn andererseits eines Ihrer Elternteile Träger ist und das andere an Mukoviszidose erkrankt ist, haben Sie eine 50/50-Chance, entweder an Mukoviszidose zu erkranken oder Träger zu sein. Leider gibt es nichts, was ein Elternteil tun kann, um die Vererbungschancen auf die eine oder andere Weise zu beeinflussen.

Rasse und Ethnizität

Mukoviszidose ist bei Menschen nordeuropäischer Herkunft am häufigsten und betrifft eines von 3.000 Neugeborenen. Am wenigsten verbreitet ist sie bei Menschen afrikanischer oder asiatischer Abstammung und betrifft Frauen nur geringfügig häufiger als Männer.

In den Vereinigten Staaten variiert die Rate der Mukoviszidose je nach Rasse der Bevölkerung. Es wird geschätzt, dass die Zahl der Amerikaner, die eine CFTR-Mutation tragen,

in etwa gleich hoch ist:

• 1 von 29 Kaukasus-Amerikanern (1 von 3.500 Risiken)
• 1 von 46 Hispano-Amerikanern (1 von 10.000 Risiken)
• 1 von 65 Afroamerikanern (1 von 20.000 Risiken)
• 1 von 90 Asien-Amerikanern (1 von 100.000 Risiko)

Die tatsächliche Rate von Babys, die mit Mukoviszidose geboren werden

, liegt bei etwa

• 1 von 3.500 kaukasischstämmigen Amerikanern
• 1 von 10.000 Hispano-Amerikanern
• 1 von 20.000 Afroamerikanern
• 1 von 100.000 Asiaten und Amerikaner

Das Land mit der höchsten Rate an mit Mukoviszidose geborenen Babys ist Irland, in dem laut einer epidemiologischen Studie, die im Biomedical and Biotechnology Research Journal

veröffentlicht wurde, eine von 1.353 Geburten betroffen sein wird.

Arten von CFTR-Mutationen

Nicht alle CFTR-Mutationen werden gleich erzeugt. Die Mutationen werden anhand der Merkmale des Defekts und ihrer Auswirkungen auf den Körper in sechs Klassen eingeteilt. Die Klassen 1, 2 und 3 führen zu den schwersten „klassischen“ Symptomen der Mukoviszidose, während die Klassen 4, 5 und 6 im Vergleich dazu milder ausgeprägt sind.

Die Rolle des CFTR-Proteins besteht darin, die Bewegung von Wasser und Salz in und aus den Zellen zu steuern. Auf diese Weise hilft es, die Produktion von Schleim, Schweiß, Speichel, Tränen und Verdauungsenzymen zu regulieren. Je nachdem, wie defekt das Protein ist, können diese Systeme auf oft schwerwiegende Weise versagen.

Die Klassen von CFTR-Mutationen lassen sich im Großen und Ganzen wie folgt beschreiben:

• Klasse 1: Die Mutation führt zur Produktion von wenigen oder keinem CFTR.
• Klasse 2: Die Mutation führt dazu, dass die CFTR deformiert und nicht funktionsfähig ist.
• Klasse 3: Die Mutation verursacht einen „Gating-Defekt“, bei dem die CFTR die Bewegung von Wasser und Salz in und aus den Zellen blockiert.
• Klasse 4: Die Mutation verursacht einen „Leitfähigkeitsdefekt“ bis dorthin, wo die CFTR die Bewegung von Salz in und aus den Zellen einschränkt.
• Klasse 5: Die Mutation vermindert die Produktion des CFTR-Proteins.
• Klasse 6: Die Mutation führt zu funktionellem und instabilem CFTR, das ständig ersetzt werden muss.

Verschiedene Mutationskombinationen können zu verschiedenen Krankheitsklassen führen. Ein solches Beispiel ist die deltaF508-Mutation, die in etwa 70 Prozent der Fälle beobachtet wird. Wenn Sie die deltaF508-Mutation von beiden Elternteilen erben, hätten Sie ein nicht funktionierendes CFTR-Merkmal der Klasse-2-Krankheit. Andere Gene, so genannte modifizierende Gene, können die Proteinfunktion weiter verschlechtern und zu einer Verschlimmerung der Symptome führen.

Physiologie

Um zu verstehen, wie CFTR-Defekte Mukoviszidose verursachen, muss man sich die Systeme, die das Protein regulieren soll, genauer ansehen.

Das CFTR-Protein wird als Kanalprotein bezeichnet. Es wird vom Körper mit dem einzigen Ziel produziert, das Gleichgewicht von Wasser und Salz in den Zellen aufrechtzuerhalten. Unter normalen Umständen, wenn dieses Gleichgewicht durch irgendetwas beeinträchtigt wird, bewegt CFTR Wasser und Salz in die Zelle hinein und aus der Zelle heraus, um die Stase (das Gleichgewicht) aufrechtzuerhalten.

Bei Mukoviszidose funktioniert das CFTR-Protein abnormal. Anstatt Wasser in die Zellen hinein und aus den Zellen heraus zu bewegen, wird das Wasser eingeschlossen, wodurch sich der Schleim außerhalb der Zelle verdickt und ansammelt.

Diese Anhäufung beeinträchtigt die normale Funktion der Organe auf unterschiedliche Weise:

• In der Lunge kann die Ansammlung von Schleim die Atemwege blockieren, was zu Entzündungen führt und das Risiko von Infektionen, pulmonaler Hypertonie und Gewebeschäden erhöht.
• Im Verdauungstrakt kann die Ansammlung von Schleim die Sekretion von Verdauungsenzymen aus der Bauchspeicheldrüse blockieren. Dies kann die Aufnahme von Nährstoffen im Darm behindern, was zu Unterernährung und schlechtem Wachstum führen kann. Es kann auch eine chronische Pankreatitis auftreten.
• In der Leber kann die Verstopfung der Gallengänge die Fähigkeit der Leber beeinträchtigen, Giftstoffe aus dem Blut zu entfernen, was zu Narbenbildung, Gallensteinen und Zirrhose führen kann.
• Im endokrinen System kann die Blockade der insulinproduzierenden Zellen auf der Bauchspeicheldrüse, die als Langerhanssche Inseln bezeichnet werden, zu einer Art Diabetes führen, die sowohl Merkmale eines Typ-1- als auch eines Typ-2-Diabetes aufweist. Dies wird als zystische Fibrose-assoziierte Diabetes (CFRD) bezeichnet.

Fortschreiten der Erkrankung

Der einzige Risikofaktor für die Entstehung von Mukoviszidose ist, zwei Eltern zu haben, die abnorme CFTR-Gene tragen. Abgesehen davon gibt es Faktoren, die die Schwere und das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen können.

Dazu gehört vor allem der Zeitpunkt der Diagnose und Behandlung. Das Neugeborenen-Screening gilt als unerlässlich, da es eine sofortige Behandlung der Krankheit ermöglicht. Auf diese Weise können wir die Schäden, die bereits in den ersten zwei Lebensmonaten auftreten können, verlangsamen oder verhindern.

Laut einer Studie, die in Current Opinions in Pulmonary Medicine

veröffentlicht wurde, weisen Kinder, die nach dem Auftreten von CF-Symptomen behandelt werden, in der Regel bereits im Alter von zwei Jahren eine signifikante Beeinträchtigung der Luftströmung und Anzeichen von Atemwegsverletzungen auf. Im Vergleich dazu werden Kinder, die bei der Geburt identifiziert und behandelt werden, im Alter von zwei Jahren eine Lungenfunktion haben, die mit der eines Einjährigen in der Gruppe der verzögert behandelten Kinder vergleichbar ist.
Eine frühe Behandlung zusammen mit Fortschritten in der medikamentösen Therapie bedeutet, dass Kinder, bei denen heute Mukoviszidose diagnostiziert wird, bis weit in ihre 40er und 50er Jahre leben können und von der Krankheit weitgehend unbelastet bleiben.

Trotz der Fortschritte bei Diagnose und Behandlung bleiben Herausforderungen bestehen. Letztlich wird die Mukoviszidose ebenso sehr von Dingen beeinflusst, die wir kontrollieren können, wie von Dingen, die wir nicht kontrollieren können.

Zu einigen der Risikofaktoren, die mit schlechteren Ergebnissen verbunden sind:

• • Nach Untersuchungen der University of Wisconsin istschlechtes Wachstum der Faktor, der am stärksten mit schweren CF-Lungenerkrankungen assoziiert wird. Zu diesem Zweck müssen Menschen mit Mukoviszidose sehr viele Kalorien zu sich nehmen, um Gewicht und Wachstum aufrechtzuerhalten, was bei einer schweren Darmbeteiligung oft schwierig ist.
  • Eine antibiotische Unterbehandlung ist ein weiterer häufiger Risikofaktor. Wegen des hohen Risikos bakterieller Infektionen werden Mukoviszidose-Patienten häufig prophylaktische (präventive) Antibiotika verabreicht, auch wenn sie gesund sind. Eine Unterbehandlung kann das Infektionsrisiko erhöhen, während die uneinheitliche Anwendung von Antibiotika langfristig zu Resistenzen führen kann, was die zukünftigen Behandlungsmöglichkeiten einschränkt.
  • DiePseudomonas aeruginosa-Infektion , ein Bakterium, das häufig von Menschen erworben wird, die länger als eine Woche im Krankenhaus waren, ist mit einem raschen Fortschreiten der Krankheit assoziiert. Daher gilt der Krankenhausaufenthalt als unabhängiger Risikofaktor für das Fortschreiten der Mukoviszidose.
  • Alkoholkonsum kann die Leberschädigung beschleunigen und gleichzeitig das Risiko einer akuten oder chronischen Pankreatitis erhöhen, so eine in der Zeitschrift Gastroenterology veröffentlichte Forschungsarbeit.
  • Passivrauchen erhöht das Risiko von Infektionen und Komplikationen fast ebenso stark wie das Rauchen selbst. Nach Untersuchungen der John Hopkins University School of Medicine ist Passivrauchen mit einer 10-prozentigen Abnahme der Lungenkapazität und -funktion verbunden. Auch wenn dies nicht wie ein schwerer Verlust erscheinen mag, bedeutet dies letztlich, dass ein 17-Jähriger mit Mukoviszidose, der dem Passivrauchen ausgesetzt ist, die gleiche Lungenfunktion hat wie ein 24-Jähriger mit Mukoviszidose, der nicht exponiert wurde.

Wie Mukoviszidose diagnostiziert wird