Wolfram-Syndrom: Ursachen, Symptome, Diagnose und Behandlung

Das Wolfram-Syndrom ist eine seltene und ernste genetische Erkrankung, die mehrere verschiedene Organsysteme betrifft. Es führt zum vorzeitigen Tod. Zu seinen Hauptkomplikationen gehören Diabetes mellitus, Diabetes insipidus sowie Seh- und Hörsymptome. Es handelt sich um eine fortschreitende, neurologische Erkrankung, die in der Regel in der Kindheit beginnt und schätzungsweise etwa eine von 100.000 Personen betrifft. Sie wurde erstmals in den 1930er Jahren von Dr. Don Wolfram beschrieben. Obwohl die zugrunde liegende Ursache des Wolfram-Syndroms derzeit nicht behandelt werden kann, kann viel getan werden, um die Symptome der Krankheit in den Griff zu bekommen.

Symptome

Das Wolfram-Syndrom ist manchmal auch unter dem Akronym „DIDMOAD“ bekannt, das sich aus einigen der primären Merkmale der Erkrankung zusammensetzt. Diese sind:

• Diabetes Insipidus
• Diabetes mellitus
• Optische Atrophie
• Gehörlosigkeit

Der Begriff „Diabetes“ bedeutete ursprünglich „durchmachen“. Er wurde als Bezeichnung für einen Zustand verwendet, der eine übermäßige Bildung von Urin verursacht. Wenn die meisten Menschen von Diabetes sprechen, meinen sie eine Form der Krankheit, die „Diabetes mellitus“ genannt wird. Eine andere Erkrankung, „Diabetes insipidus“, ist viel seltener und kann ebenfalls die Bildung von übermäßigem Urin verursachen. Diabetes mellitus und Diabetes insipidus haben nicht die gleiche Ursache, und die meisten Menschen mit Diabetes mellitus haben keinen Diabetes insipidus. Das Wolfram-Syndrom ist jedoch insofern ungewöhnlich, als das genetische Problem, das die Erkrankung verursacht, häufig letztendlich sowohl Diabetes mellitus als auch Diabetes insipidus verursacht.

Diabetes mellitus ist normalerweise das erste Problem, das beim Wolfram-Syndrom auftritt. Im Gegensatz zum Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus geht man davon aus, dass Diabetes mellitus beim Wolfram-Syndrom auf eine streng genetische Ursache zurückzuführen ist. Neben übermäßigem Harndrang und übermäßigem Durst kann er unbehandelt auch andere Symptome verursachen, wie z.B:

• Gesteigerter Appetit
• Verschwommene Sicht
• Gewichtsverlust
• Koma

Diabetes insipidus ist eine Erkrankung, die übermäßigen Durst und Harndrang verursacht. Bei Diabetes insipidus, der durch das Wolfram-Syndrom verursacht wird, kann ein Teil des Gehirns nicht normale Mengen eines Hormons namens Vasopressin (auch als antidiuretisches Hormon bezeichnet) freisetzen. Dieses Hormon ist sehr wichtig, um die Wassermenge im Körper zu regulieren und die Konzentration verschiedener Substanzen im Blut zu steuern. Wenn es nicht vorhanden ist, produzieren die Nieren mehr Urin als normal. Dies kann zu Dehydrierung und anderen ernsthaften Problemen führen, wenn es nicht behandelt wird.

Die Atrophie (Degeneration) des Sehnervs ist ein weiteres großes Problem. Dieser Nerv sendet vom Auge Signale an das Gehirn. Seine Degeneration führt zu einer abnehmenden Sehschärfe mit Verlust des Farbsehens und des peripheren Sehens. Diese Symptome beginnen gewöhnlich in der Kindheit. Andere Augenprobleme, wie z.B. Grauer Star, können ebenfalls auftreten. Die meisten Patienten erblinden schließlich.

Hörverlust ist eines der häufigsten Symptome im Zusammenhang mit dem Wolfram-Syndrom. Die Schwerhörigkeit beginnt in der Regel in der Adoleszenz, wobei zunächst die höheren Frequenzen betroffen sind und sich dann mit der Zeit langsam verschlechtern. Dies kann letztendlich zur völligen Taubheit führen.

Nicht alle diese Symptome betreffen jeden mit Wolfram-Syndrom, obwohl alle Möglichkeiten bestehen. Zum Beispiel entwickeln nur etwa 70 Prozent der Menschen mit dem Syndrom einen Diabetes insipidus.

Andere Symptome

Zusätzlich zu „DIDMOAD“ kann das Wolfram-Syndrom auch andere Probleme verursachen. Einige davon sind möglicherweise:

• Harnwegsprobleme (wie Inkontinenz und wiederholte Harnwegsinfektionen)
• Beeinträchtigter Geruch und Geschmack
• Probleme mit Gleichgewicht und Koordination
• Probleme bei der Temperaturregelung
• Schluckprobleme
• Nervenschmerzen durch periphere Neuropathie
• Beschlagnahmen
• Schwere Depression oder andere psychiatrische Probleme
• Müdigkeit
• Verstopfung und Durchfall
• Beeinträchtigtes Wachstum
• Reproduktionsprobleme (wie übersprungene Perioden und Unfruchtbarkeit)

Auch eine fortschreitende Schädigung eines Teils des Gehirns, der die Atmung reguliert, kann schließlich dazu führen, dass eine Person aufhört zu atmen. Dies führt typischerweise zum Tod vor dem mittleren Erwachsenenalter.

Ursachen

Es gibt noch viel, was Forscher über die Genetik des Wolfram-Syndroms lernen. In den meisten Fällen scheint es sich beim Wolfram-Syndrom um eine autosomal rezessive Erkrankung zu handeln. Das bedeutet, dass eine betroffene Person ein betroffenes Gen sowohl von ihrer Mutter als auch von ihrem Vater erhalten muss, um das Wolfram-Syndrom zu haben.

Viele Fälle des Syndroms werden durch eine Mutation in einem Gen namens WFS1 verursacht. Dieses Gen wird als Teil der DNA von den Eltern vererbt. Diese Mutation verursacht ein Problem bei der Herstellung eines Proteins namens Wolframin. Dieses Protein befindet sich in einem Teil der Zellen, dem so genannten endoplasmatischen Retikulum, das eine Vielzahl von Rollen spielt. Dazu gehören die Proteinsynthese, die Kalziumeinlagerung und die Zellsignalisierung.

Die daraus resultierenden Probleme mit dem endoplasmatischen Retikulum scheinen sich auf verschiedene Zelltypen im Körper auszuwirken. Einige Zelltypen sind anfälliger für Schäden als andere. Zum Beispiel scheint das geschädigte Wolframin den Tod eines bestimmten Zelltyps in der Bauchspeicheldrüse zu verursachen, der normalerweise das Hormon Insulin herstellt (so genannte Beta-Zellen). Dies führt letztlich zu den Symptomen des Diabetes mellitus, da die Beta-Zellen nicht das Insulin produzieren können, das benötigt wird, um Glukose aus dem Blut in die Zellen zu bringen. Das Absterben und die Fehlfunktion von Zellen im Gehirn und Nervensystem führen zu vielen der schwerwiegenden Probleme des Wolfram-Syndroms.

Es gibt auch eine andere Art des Wolfram-Syndroms, die offenbar durch ein anderes Gen namens CISD2 verursacht wird. Über dieses Gen ist weniger bekannt, aber es könnte in einigen ähnlichen Bahnen wie das WFS1-Gen eine Rolle spielen.

Wahrscheinlichkeit der Erkrankung

Menschen, die nur eine schlechte Kopie des Gens haben, so genannte Träger, haben in der Regel keine Symptome. Ein Vollgeschwisterkind von jemandem mit der Wolfram-Krankheit hat eine 25-prozentige Chance, ebenfalls an der Krankheit zu erkranken. Ein Paar, das bereits ein Kind mit der Krankheit hatte, hat eine 25-prozentige Chance, dass sein nächstes Kind ebenfalls am Wolfram-Syndrom erkrankt.

Wenn jemand in Ihrer Familie am Wolfram-Syndrom erkrankt ist, kann es für Sie hilfreich sein, sich mit einem genetischen Berater zu treffen. Eine solche Person kann Ihnen mitteilen, was Sie in Ihrer speziellen Situation zu erwarten haben. Wenn das Wolfram-Syndrom eine Möglichkeit ist, ist es eine gute Idee, sich testen zu lassen. Auf diese Weise kann eine Person, die noch keine Symptome hatte, medizinisch überwacht werden. Auch pränatale Tests können für manche Familien hilfreich sein.

Arten

Menschen mit Mutationen im WFS1-Gen werden manchmal als Menschen mit Wolfram-Syndrom 1 beschrieben. Menschen mit der weniger häufigen CISD2-Mutation werden manchmal als Menschen mit einer etwas anderen Version des Syndroms beschrieben, die als Wolfram-Syndrom 2 bezeichnet wird. Menschen mit Wolfram-Syndrom 2 neigen zu derselben Sehnervenatrophie, Diabetes mellitus, Taubheit und verkürzter Lebenserwartung wie Menschen mit Wolfram-Syndrom 1, aber sie haben in der Regel keinen Diabetes insipidus.

Es gibt auch Menschen, die eine Mutation im WFS1-Gen haben, aber die meisten der charakteristischen Symptome des Wolfram-Syndroms nicht bekommen. Eine Person kann zum Beispiel einen Hörverlust haben, aber keines der anderen Merkmale der Krankheit. Dies könnte auf eine andere Art von Mutation im WFS1-Gen zurückzuführen sein. Bei dieser Person könnte man sagen, dass sie eine mit WFS1 zusammenhängende Erkrankung hat, aber nicht das klassische Wolfram-Syndrom.

Diagnose

Die Krankengeschichte und die klinische Untersuchung eines Patienten stellen einen wichtigen Ausgangspunkt für die Diagnose dar. Auch Blutuntersuchungen (wie Tests auf Diabetes mellitus) können Hinweise auf die beteiligten Organsysteme geben. Bildgebende Tests (wie MRT) können eine Vorstellung vom Ausmaß der Schädigung des Gehirns und anderer Systeme geben.

Bei Menschen kann eine Komponente des Wolfram-Syndroms (wie Diabetes mellitus) diagnostiziert werden, bevor eine übergreifende Diagnose gestellt wird. Da eine Erkrankung wie Diabetes mellitus in der Regel nicht auf eine genetische Erkrankung wie Wolfram zurückzuführen ist, ist es leicht, die Diagnose zunächst zu verfehlen. Bei vielen Menschen wird zunächst ein Typ-I-Diabetes falsch diagnostiziert, bevor das Wolfram-Syndrom diagnostiziert wird.

Für Kliniker ist es jedoch wichtig, über die Möglichkeit der Erkrankung nachzudenken. Zum Beispiel muss ein Kind, das nach der Diagnose Diabetes mellitus eine Atrophie des Sehnervs entwickelt, auf das Wolfram-Syndrom untersucht werden. Auch Personen, bei denen das Wolfram-Syndrom in der Familie bekannt ist, müssen auf die Krankheit untersucht werden. Es ist wichtig, so schnell wie möglich eine Diagnose zu erhalten, um eine unterstützende Betreuung zu ermöglichen.

Um die Diagnose des Wolfram-Syndroms zu bestätigen, sollte ein mit der Krankheit vertrauter Spezialist genetische Tests durchführen.

Behandlung

Leider ist das Wolfram-Syndrom eine fortschreitende Krankheit, und wir haben derzeit keine Behandlungen, die diesen Prozess aufhalten können. Es gibt jedoch eine Reihe von Behandlungen, die dazu beitragen können, die Symptome der Erkrankung zu verringern und dem Einzelnen ein erfüllteres Leben zu ermöglichen. Zum Beispiel

• Insulin und andere Diabetes-Medikamente zur Behandlung von Diabetes mellitus
• Desmopressin (oral oder intranasal) zur Behandlung von Diabetes insipidus
• Antibiotika für Harnwegsinfektionen
• Hörgeräte oder Cochlea-Implantate bei Hörverlust
• Unterstützende Hilfsmittel bei Sehverlust, wie zum Beispiel Lupen

Die Unterstützung sollte auch eine regelmäßige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team von Gesundheitsdienstleistern umfassen, dem Spezialisten für die Erkrankung angehören. Dazu sollte auch psychologische Unterstützung gehören, einschließlich der Hilfe für das Pflegepersonal. Selbst mit dieser Unterstützung sterben die meisten Patienten mit Wolfram-Syndrom vorzeitig an ihren neurologischen Problemen.

Obwohl es derzeit keine Behandlungsmethoden gibt, die die Krankheit direkt behandeln, könnte sich dies in Zukunft ändern. Forscher sind dabei, Medikamente, die für andere Erkrankungen eingesetzt werden, umzuprogrammieren oder neue Medikamente zu entwickeln, die auf diese Probleme mit dem endoplasmatischen Retikulum abzielen. Letztlich könnte die Gentherapie bei der Behandlung der Krankheit eine Rolle spielen. Sie können mit Ihrem medizinischen Betreuer über klinische Studien sprechen, die möglicherweise verfügbar sind.

Es kann verheerend sein zu erfahren, dass bei jemandem, der Ihnen wichtig ist, das Wolfram-Syndrom diagnostiziert wurde. Sie sollten jedoch wissen, dass Sie nicht allein sind. Auch wenn das Wolfram-Syndrom eine seltene Erkrankung ist, ist es einfacher denn je, sich mit anderen Familien zu vernetzen, die mit der Krankheit zu tun haben. Wenn Sie mehr über die Krankheit wissen, können Sie sich befähigt fühlen, die bestmöglichen medizinischen Entscheidungen zu treffen. Ihr Team von Gesundheitsdienstleistern wird alles daran setzen, Ihnen die Unterstützung zu geben, die Sie brauchen.

Quellen für Artikel (einige auf Englisch)

1. Toppings NB, Mcmillan JM, Au PYB, Suchowersky O, Donovan LE. Wolfram-Syndrom: Ein Fallbericht und Überblick über klinische Manifestationen, genetische Pathophysiologie und mögliche Therapien. Fallbericht Endokrinol. 2018;2018:9412676. doi:10.1155/2018/9412676
2. Tranebjærg L, Barrett T, Rendtorff ND. WFS1-bezogene Störungen. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Herausgeber. GenRezensionen. Aktualisiert am 9. April 2020.
3. Nationale Organisation für Seltene Krankheiten. Wolfram-Syndrom.
4. Urano-F. -Wolfram-Syndrom: Diagnose, Management und Behandlung. Curr Diab Rep. 2016;16(1):6. doi:10.1007/s11892-015-0702-6
5. Rigoli L, Di Bella C. Wolfram-Syndrom 1 und Wolfram-Syndrom 2: klinische Implikationen für Kinderärzte. Aktuelle Stellungnahme Pädiater. 2012; 24:000-000. doi:10.1097/MOP.0b013e328354ccdf